Tay Sachs sykdom

Etiologi og forekomst av Tay-Sachs sykdom. Tay-Sachs sykdom (MIM # 272800), gangliosidose GM2 i tidlig barndom, er en pan-etnisk autosomal recessiv sykdom med gangliosid sammenbrudd forårsaket av heksosaminidase A-mangel (se kapittel 12). I tillegg til den alvorlige formen for tidlig barndom, forårsaker heksosaminidase A-mangel en mild form av sykdommen med debut i ungdomsårene eller voksenlivet.

Forekomsten av heksosaminidase A-mangel varierer mye i forskjellige populasjoner; Forekomsten av Tay-Sachs sykdom i Nord-Amerika varierer fra 1 av 3600 nyfødte i Ashkenazi-jøder til 1 av 360.000 hos ikke-Ashkenazi-jøder. Forekomsten av Tay-Sachs sykdom er sammenlignbar med Ashkenazi-jøder i franske kanadiere, Cajuns i Louisiana og Amish i Pennsylvania. Den økte transportfrekvensen i disse fire populasjonene er en konsekvens av genetisk drift, selv om fordelen med heterozygoter ikke er ekskludert.

Patogenese av Tay-Sachs sykdom

Gangliosider er ceramidoligosakkarider som er tilstede i overflatemembranene i alle celler, men de fleste av dem i hjerneceller. Gangliosider er konsentrert i overflatemembranene til nevroner, spesielt i aksoner og dendritter. De fungerer som reseptorer for forskjellige glykoproteinhormoner og bakterietoksiner og er involvert i celledifferensiering og celle-celle-kommunikasjon..

Heksosaminidase A er et lysosomalt enzym som består av to underenheter. A-underenheten er kodet av HEXA-genet på kromosom 15, og beta-underenhet er kodet av HEXB-genet på kromosom 5. I nærvær av et aktivatorprotein fjerner heksosaminidase A den terminale N-acetylgalaktosamin fra GM2 gangliosidet.

Mutasjoner i a-underenheten eller aktivatorproteingenene forårsaker akkumulering av GM2 i lysosomer og dermed tidlig barndom, sen barndom eller voksen type Tay-Sachs sykdom. [Mutasjon av a-underenheten forårsaker Sandhoffs sykdom (MIM # 268800)].

Mekanismen for hvordan akkumulering av GM2-gangliosid forårsaker nevronedød er ikke helt forstått, selv om nevropatologi, i likhet med Gauchers sykdom, kan være forårsaket av giftige biprodukter av GM2-gangliosid. Nivået på gjenværende aktivitet av heksosaminidase A er omvendt proporsjonal med alvorlighetsgraden av sykdommen.

Pasienter med GM2 gangliosidose i tidlig barndom har to patologiske alleler som fører til et fullstendig fravær av heksosaminidaseaktivitet. Pasienter med former for GM2 gangliosidose med debut i ungdomsårene eller voksenlivet - vanligvis komplekse heterozygoter for allel uten funksjon og allel med liten restaktivitet av heksosaminidase A.

Fenotype og utvikling av Tay-Sachs sykdom

Tidlig barndomstype av GM2 gangliosidose er preget av nevrologisk forverring som starter ved 3-6 måneders alder og fører til død med 2-4 år. Vanligvis stopper motorutviklingen eller begynner å gå tilbake etter 8-10 måneders alder, og en manglende evne til å bevege seg uavhengig utvikler seg i løpet av det andre leveåret. Tap av syn begynner i det første leveåret og utvikler seg raskt; nesten alltid er dette assosiert med en "kirsebærrød" flekk ("bein") når man undersøker fundus.

Anfallene starter vanligvis sent i det første leveåret og blir gradvis mer alvorlige. Ytterligere forverring i det andre leveåret ender med deserebrasjonell stivhet, svelgevansker, alvorlige kramper og til slutt en vegetativ tilstand.

Gangliosidose GM2 med begynnelse av sen barndom oppdages ved 2-4 år og er preget av nevrologiske symptomer som begynner med ataksi og diskoordinering. Mot slutten av det første tiåret har de fleste pasienter spastisitet og kramper; innen 10-15 år utvikler de fleste deserebral stivhet og vegetativ tilstand med døden, vanligvis i det andre tiåret av livet. Redusert syn er notert, men det kan være at det ikke er noen "kirsebærgroper" på fundus; optisk atrofi og retinitis pigmentosa vises ofte sent i løpet av sykdommen.

Voksen type GM2 gangliosidose har markert klinisk variasjon (progressiv dystoni, spinocerebellar degenerasjon, motoriske neuronavvik eller psykiatriske lidelser). Opptil 40% av pasientene har progressive psykiatriske manifestasjoner uten psykose. Visjon påvirkes sjelden, og oftalmologiske funn er vanligvis normale.

Funksjoner av de fenotypiske manifestasjonene av Tay-Sachs sykdom:
• Aldersgrense: tidlig barndom til voksen alder
• Nevrodegenerasjon
• "Cherrystone"
• Psykose

Behandling for Tay-Sachs sykdom

Diagnosen av GM2 gangliosidose stilles på basis av å oppdage både fraværende eller nesten fraværende aktivitet av heksosaminidase A i blodserumet eller i leukocytter, og den normale eller økte aktiviteten til heksosaminidase B. For diagnose kan en analyse av mutasjoner i HEXA-genet også brukes, men vanligvis utføres den bare for å avklare transporten vogn og fosterdiagnose.

Tay-Sachs sykdom er for tiden en uhelbredelig sykdom; derfor er behandlingen rettet mot symptomlindring og lindrende behandling. Nesten alle pasienter trenger farmakologisk behandling for anfall. De psykiatriske manifestasjonene av pasienter med voksen type GM2 gangliosidose reagerer vanligvis ikke på standard antipsykotiske eller antidepressiva; litiumpreparater og elektrokonvulsiv terapi er mest effektive.

Risiko for å arve Tay-Sachs sykdom

For potensielle foreldre uten familiehistorie av GM2 gangliosidose, avhenger den empiriske risikoen for å få et barn med CM2 gangliosidosis av sykdomsfrekvensen i deres etniske grupper. For de fleste nordamerikanere er den empiriske risikoen for transport ca. 1 av 250-300, men for Ashkenazi-jøder er den empiriske risikoen for transport ca. 1 av 30. For et par der begge foreldrene er bærere, er risikoen for å få en baby med GM2 gangliosidose.

Prenatal diagnose er basert på identifisering av mutasjoner i HEXA-genet eller på bestemmelse av heksosaminidase A-mangel i fostervev som korioniske villi eller fostervann. Effektiv identifisering av et berørt foster ved HEXA-mutasjonsanalyse krever vanligvis at mutasjonene som forårsaker GM2 gangliosidose i familien er kjent..

Screening av høyrisikopopulasjoner for bærere og påfølgende forebyggende tiltak reduserte forekomsten av Tay-Sachs sykdom blant Ashkenazi-jøder med nesten 90%. Tradisjonelt utføres slik screening ved å bestemme aktiviteten til heksosaminidase A i blodserum med et kunstig substrat.

Denne følsomme metoden er imidlertid ikke i stand til å skille mellom patologiske mutasjoner og pseudoinsuffisiens (redusert forfall av det kunstige substratet, men normalt forfall av det naturlige substratet); transport bekreftes derfor vanligvis ved molekylær analyse av HEXA. To alleler av pseudoinsuffisiens og mer enn 70 patologiske mutasjoner ble funnet i HEXA-genet.

Blant Ashkenazi-jøder som er positive i henhold til resultatene av enzymscreening, er 2% heterozygot for allelen av pseudo-mangel, og 95-98% er heterozygot for en av tre patologiske mutasjoner, to forårsaker en tidlig barndomsform, en - en voksen form for GM2 gangliosidose. I motsetning til dette, blant resten av nordamerikanere som er positive ved enzymatisk screening, er 35% heterozygot for alleler av pseudo-mangel.

Et eksempel på Tay-Sachs sykdom. Et ektepar, begge Ashkenazi-jøder, blir henvist til en genetikkklinikk for å vurdere risikoen for å få et barn med Tay-Sachs sykdom. Kona søster døde av Tay-Sachs sykdom i barndommen. Farbroren til mannen hennes er på et psykiatrisk sykehus, men diagnosen hans er ukjent. Både mann og kone nektet å bli undersøkt for Tay-Sachs sykdom i ungdomsårene.

Enzymanalyse viste at både mann og kone har ekstremt lav aktivitet av heksosaminidase A. Etterfølgende molekylær analyse av mutasjonene som var rådende hos Ashkenazi-jøder bekreftet at kona har en patogen mutasjon, mens mannen bare har en pseudo-mangel-allel.

Tay-Sachs sykdom: symptomer, egenskaper ved manifestasjon og behandling

Tay-Sachs sykdom er en sjelden genetisk lidelse som skyldes en mutasjon i HEXA-genet. Sykdommen ble oppdaget på slutten av 1800-tallet. Medisinsk forskning pågår fortsatt for å finne en kur mot denne alvorlige sykdommen..

Funnhistorikk

Den britiske øyelegen Warner Tay og den amerikanske nevrologen Bernard Sachs beskrev sykdommen uavhengig i 1887 og utviklet diagnostiske kriterier for å skille denne sykdommen fra andre nevrologiske lidelser med lignende symptomer..

Bernard Sachs var den første som antok at denne patologien er genetisk. Hans intuitive antagelse ble bekreftet i midten av det tjuende århundre etter gjenoppdagelsen av Mendels lover.

Bernard Sachs foreslo et navn på den nye sykdommen, som finnes i moderne medisinsk litteratur - amaurotisk familieidioti.

Utbredelse

Både Tay og Sachs observerte tilfeller av sykdommen hos Ashkenazi-jøder, blant dem er HEXA-genmutasjonen den vanligste. Omtrent 3% av representanter for denne etniske gruppen er bærere av mutantgenet, og forekomsten varierer fra 1 av 3200-3500 nyfødte.

I den generelle befolkningen bærer hver 300. person Tay-Sachs sykdom, og for 320 000 friske barn er det 1 syke.

Årsaker til sykdommen

I lang tid kunne legene ikke gi svar på spørsmålet om hva som forårsaker Tay-Sachs sykdom. Årsakene til patologi ble kjent først i midten av det tjuende århundre, da ideer om genetikk ble dannet. Studier har vist at sykdommen utvikler seg som et resultat av en mutasjon i HEXA-genet, som ligger på det 15. kromosomet. Sykdommen er en type GM2-gangliosidose, en genetisk patologi assosiert med mangel eller redusert aktivitet av heksosaminidase. Amaurotisk idioti oppstår som et resultat av en reduksjon i aktiviteten til heksazaminidase A eller mangel på dette enzymet.

Sykdommen overføres på en autosomal recessiv måte, derfor, hvis en persons genotype har et sunt HEXA-gen, har han ikke Tay-Sachs sykdom. Genetikken til sykdommen er lik arven til slike patologier som Gauchers sykdom, Urbach-Wite sykdom, Dabin-Johnson syndrom: Hvis begge foreldrene var bærere av det muterte genet, er sannsynligheten for å ha et sykt barn 0,25%, hvis både mor og far var syke, så begge hos barn manifesterer sykdommen seg i nesten 100% av tilfellene.

Hovedformene for sykdommen

Det er vanlig å skille mellom tre hovedformer av sykdommen. Den vanligste av disse er spedbarn. Barn med Tay-Sachs sykdom utvikler seg normalt inntil 6-7 måneder. Etter dette begynner en langsom, men irreversibel prosess med reduksjon i mentale og fysiske evner..

Det er også en ung form for sykdommen. Sammenlignet med spedbarn er det mindre vanlig. Inntil ca 3-10 år utvikler barnet seg på samme måte som sine jevnaldrende, men over tid begynner en langsom nedgang i kognitive og motoriske funksjoner, dysartri, dysfagi, ataksi utvikler seg.

Sen utbrudd av Tay-Sachs sykdom er den sjeldneste formen for sykdommen. De første tegnene på sykdommen dukker vanligvis opp etter 30 år. Imidlertid var det tilfeller av tidligere symptomdebut (15-18 år). Denne formen for sykdommen har den mest gunstige prognosen, siden progresjonen kan stoppes.

Symptomer

Uavhengig av sykdomsformen dukker det opp flere hovedsymptomer: dysfagi, ataksi, tap av kognitive funksjoner, muskelatrofi. Hvis et barn under ett år reagerer skarpt på skarpe lyder, får vekt dårlig og ikke kan slappe av muskler, bør foreldre vise ham til spesialister - slik begynner Tay-Sachs sykdom hos spedbarn. Symptomene blir alvorligere. Etter 6 måneder avtar fysisk aktivitet, babyen mister muligheten til å sitte og endre stilling uavhengig. Blindhet utvikler seg gradvis, hørsel avtar, muskler atrofi og fullstendig lammelse av kroppen utvikler seg.

I juvenil form, i tillegg til hovedsymptomene, er det dysartri (nedsatt taleklarhet), spastisitet og svekket bevegelseskoordinering. Det er et gradvis tap av kognitive funksjoner - en reduksjon i minne, oppmerksomhet, ytelse. Demens utvikler seg. I de sene stadiene av sykdommen vises anfall..

De første symptomene på den voksne formen av sykdommen er problemer med å svelge, nedsatt koordinasjon og dysartri. Psykiske lidelser som ligner på symptomene på schizofreni dukker ofte opp (visuelle og auditive hallusinasjoner, apati, nedsatt følelsesmessighet). Uten behandling observeres kognitiv tilbakegang. Bare for denne sykdomsformen er det en effektiv behandling for å stoppe Tay-Sachs sykdom. The National Guide to Neonatology sier at effektive metoder for å diagnostisere den voksne sykdomsformen bare dukket opp på 70-tallet, før sykdommen ble ansett som barn.

Å etablere diagnose

Leger lykkes ikke alltid med å stille riktig diagnose når det gjelder en så sjelden patologi som Tay-Sachs sykdom. Symptomer, genetikk og behandling av sykdommen studeres aktivt av spesialister. Uavhengig av sykdomsformen, er det flere diagnostiske prosedyrer som utføres hvis det mistenkes. En av dem er bestemmelsen av aktiviteten til enzymet heksosaminidase i blodserum, leukocytter eller fibroblaster. Hos pasienter med Tay-Sachs sykdom er aktiviteten til heksosaminidase B alltid under normal, enzymet heksosaminidase A er praktisk talt fraværende eller aktiviteten er betydelig lavere enn normalt.

Et annet viktig diagnostisk kriterium er tilstedeværelsen av en lys rød flekk på hornhinnen i øyet, som lett kan bli lagt merke til av en terapeut eller øyelege som bruker et oftalmoskop. En rød flekk på hornhinnen ble funnet hos alle pasienter, uavhengig av alder.

I motsetning til andre lysosomale lagringssykdommer (Gauchers sykdom, Standhoff syndrom, Niemann-Pick sykdom), forårsaker ikke Tay-Sachs sykdom utvidelse av lever og milt (hepatosplenomegali).

Behandling

For øyeblikket er det ingen medisiner som kan kurere Tay-Sachs sykdom. Symptomene og behandlingen av sykdommen er fortsatt gjenstand for vitenskapelig forskning..

Spedbarnsformen av Tay-Sachs sykdom er farligst. Hvis et sykt barn ikke kan svelge alene, anbefales det å ty til kunstig ernæring, det er umulig å gjenopprette fysiske ferdigheter. Det er ingen medisiner som kan stoppe eller reversere sykdomsutviklingen, til tross for all innsats fra forskere. Syke babyer lever sjelden til de er fire år, selv når de får den beste pleien.

I ungdomsformen av sykdommen er det viktig at barnet hele tiden er under tilsyn av en lege. Å følge instruksjonene fra en spesialist og passere alle nødvendige medisinske prosedyrer bidrar til å forlenge livet til et sykt barn opp til 12-16 år.

Den voksne formen av sykdommen utvikler seg saktere enn andre og kan ofte behandles. For psykiske lidelser får pasienter foreskrevet litiumpreparater eller cesiumklorid. Kliniske studier har vist at pyrimetamin kan redusere farten betydelig, og i sjeldne tilfeller fullstendig stoppe sykdomsutviklingen ved å øke aktiviteten til heksosaminidase B.

Prenatal diagnose

Moderne forskning på et tidlig stadium av svangerskapet gjør det mulig å avgjøre om et barn arvet det mutante HEXA-genet fra foreldrene sine. Hvis begge foreldrene er bærere av sykdommen, anbefales en korionbiopsi. Dette er en av de vanligste diagnostiske prosedyrene før fødselen, hvis formål er å identifisere genetiske abnormiteter hos fosteret. Det utføres ved 10-14 ukers graviditet. Fostervannsprøve gir også en klar indikasjon på om et barn er bærer av det muterte HEXA-genet. Disse prosedyrene har en risiko for abort på mindre enn 1%.

Ved kunstig inseminering kan genetiske abnormiteter hos fosteret bestemmes allerede før det implanteres i livmoren. For dette utføres genetisk diagnostisering av preimplantasjon, en analog av prenatal diagnostikk. Hovedfordelen er at prosedyren er ikke-invasiv og helt trygg. Bare sunne embryoer kan velges for implantasjon, og reduserer dermed risikoen for å få en baby med Tay-Sachs sykdom til nesten null..

Tay Sachs sykdom

Portal Help: Tay-Sachs sykdom (amaurotisk idioti i tidlig barndom, Zandhoffs sykdom, GM2 gangliolipidose type 2) (lagringssykdommer)

Tay-Sachs sykdom (BTS) (også kjent som GM2 gangliolipidose, heksosaminidasemangel eller amaurotisk idioti i tidlig barndom) er en autosomal recessiv genetisk lidelse som forårsaker en progressiv forverring av barns mentale og fysiske evner. De første tegnene på sykdommen dukker vanligvis opp rundt 6 måneders alder. Forstyrrelsen fører vanligvis til at den syke dør rundt 4 år.

Sykdommen er forårsaket av en genetisk defekt i et bestemt gen. Hvis et barn er berørt av BPS, betyr dette at han har arvet en kopi av det defekte genet fra hver av foreldrene. Sykdommen manifesterer seg når en farlig mengde gangliosider akkumuleres i nervecellene i hjernen, noe som som et resultat fører til at disse cellene for tidlig dør. Per i dag er det ingen effektive medisiner eller andre behandlinger for denne sykdommen. BPS - ganske sjelden sammenlignet med andre recessive tilstander som cystisk fibrose (cystisk fibrose) og sigdcelleanemi - som er mer vanlig.

Klassifisering og symptomer

Tay-Sachs sykdom er klassifisert i forskjellige former, avhengig av tidspunktet for utbruddet av nevrologiske symptomer. Sykdomsformen gjenspeiler variasjonen av mutasjonen.

Sykdommen er oppkalt etter den britiske øyelegen Warren Tay (som først beskrev den røde flekken på netthinnen i 1881) og den amerikanske nevrologen Bernard Sachs, som jobbet på Mount Sinai Hospital i New York (han beskrev de cellulære endringene som oppstår i BTS og i 1887 bemerket en økning i forekomsten av sykdommen blant Ashkenazi-jøder, som ligner etnisk på territoriet i Øst-Europa (Carrier - hver 25. Ashkenazi-jøde. Kilde: http://www.sem40.ru/rest/interesting/11971/).

Studier av sykdommen, som ble utført på slutten av det tjuende århundre, viste at Tay-Sachs sykdom er forårsaket av mutasjoner i HEXA-genet, som ligger på kromosom 15. Hittil har allerede et stort antall HEXA-mutasjoner blitt identifisert, og nye studier gir informasjon om nye mutasjoner. Disse mutasjonene er veldig vanlige i flere populasjoner. Antall transportører blant fransk-kanadiere (som bor sørøst i Quebec) er nesten det samme som blant Ashkenazi-jøder, men mutasjonene som forårsaker BTS blant disse etniske gruppene er forskjellige. Mange medlemmer av Cajn-etniske gruppen (som bor i Sør-Louisiana i dag) bærer de samme mutasjonene som er vanligst blant Ashkenazi-jøder. Som allerede nevnt er disse mutasjonene svært sjeldne og forekommer ikke i genetisk isolerte populasjoner. Det vil si at sykdommen bare kan oppstå fra arv av to uavhengige mutasjoner i HEXA-genet.

Barnas form for Tay-Sachs sykdom.

I løpet av de første seks månedene etter fødselen utvikler babyer seg normalt. Men etter at nervecellene akkumuleres gangliosider og dermed strekker seg, er det en kontinuerlig forverring av pasientens mentale og fysiske evner. Barnet blir blind, døvt og kan ikke svelge. Muskler begynner å atrofi, noe som resulterer i lammelse. Døden oppstår vanligvis før fylte fire år.

Ungdoms Tay-Sachs sykdom.

Denne formen for sykdommen er ekstremt sjelden og manifesterer seg vanligvis hos barn i alderen 2 til 10 år. De utvikler kognitive-motoriske problemer, taleproblemer (dysartri), svelging (dysfagi), ustabil gangart (ataksi) og spastisitet. Pasienter med ungdoms BTS dør vanligvis mellom 5 og 15 år.

Voksen Tay-Sachs sykdom (LOTS).

En sjelden form for lidelse, kjent som voksen Tay-Sachs sykdom eller sen Tay-Sachs sykdom (LOTS), forekommer hos pasienter mellom 20 og 30 år. LOTS er ofte feildiagnostisert og generelt ikke dødelig. Det er preget av nedsatt gangart og progressiv forverring av nevrologisk funksjon. Symptomer på denne formen, som oppstår i ungdomsårene eller tidlig voksen alder, er: problemer med tale og svelging, ustabil gang, spastisitet, reduserte kognitive ferdigheter, utbruddet av psykiske lidelser, spesielt schizofreni i form av psykose.

Selv før 1970- og 80-tallet, da sykdommens molekylære natur ble kjent, ble de voksne og ungdomsformene nesten aldri ansett som former for Tay-Sachs sykdom. BPS som oppstår i ungdomsårene eller i voksen alder blir ofte diagnostisert som andre nevrologiske lidelser, for eksempel Friedreichs ataksi. Mennesker med BPS i voksen alder beveger seg ofte i rullestol, men mange av dem lever nesten fullt liv, men bare hvis de tilpasser seg fysiske og psykiatriske komplikasjoner (som kan kontrolleres med medisiner).

Journalist Janet Silver Ghent beskrev opplevelsen til Vera, en russisk-jødisk familie som immigrerte til USA da hun fortsatt var barn. For tjue år siden, da Vera Pesotchinskys var 14, hadde hun vanskeligheter med å tale (talen hennes ble utydelig, utydelig), og derfor henvendte foreldrene seg til en logoped for å få hjelp. Senere begynte jenta å få problemer med koordinering, noen ganger falt hun til og med, i tillegg kunne Vera ikke klart gjøre visse koordinerte bevegelser (for eksempel kunne hun ikke skrelle en potet). Veras mor søkte råd fra spesialister innen nevrologi og psykiatri. Og bare 12 år senere, og etter mange feil diagnoser, ble jenta endelig diagnostisert med MYE.

Til tross for funksjonshemming ble Vera uteksaminert fra Wellesley College og mottatt en MBA fra Santa Clara University. Ifølge J. Gent lever Vera selvstendig, jobber daglig i familiebedriften, og i tillegg er hun fast overbevist om at hun ikke ble et offer for BPS, og hennes eksempel indikerer at det er mulig å leve ganske normalt med denne sykdommen. Tro er et eksempel for alle pasienter med BTS, hun appellerer til alle mennesker som er rammet av denne sykdommen og legger til motivasjon for å kjempe for helse: ”Selvfølgelig kan du falle fra hverandre og være syk, men du kan også bli behandlet. Gjør alt du kan for å behandle sykdommen, for hvis jeg ikke hadde gjort dette, ville situasjonen min vært mye verre. ".

Patofysiologi

Tay-Sachs sykdom er forårsaket av utilstrekkelig aktivitet av enzymet heksosaminidase A, som katalyserer biologisk nedbrytning av en viss klasse fettsyrer kjent som gangliosider. Heksosaminidase A er et viktig hydrolytisk enzym som finnes i lysosomer og ødelegger lipider. Når heksosaminidase A slutter å fungere ordentlig, akkumuleres lipider i hjernen og forstyrrer normale biologiske prosesser. Gangliosider produseres og nedbrytes raskt, tidlig i livet når hjernen utvikler seg. Pasienter og bærere av Tay-Sachs sykdom kan identifiseres ved å bestå en relativt enkel biokjemisk blodprøve som bestemmer aktiviteten til heksosaminidase A.

Tre proteiner er nødvendige for hydrolyse av GM2-gangliosid. To av dem er underenheter av heksosaminidase A, og den tredje er et lite glykolipidtransportprotein, GM2 aktivatorprotein (GM2A), som fungerer som et substrat for en spesifikk kofaktor av enzymet. Mangel på noen av disse proteinene fører til akkumulering av gangliosider, hovedsakelig i lysosomene i nerveceller. Tay-Sachs sykdom (sammen med GM2 gangliosidose og Sandhoff sykdom) oppstår gjennom genetiske mutasjoner arvet fra begge foreldrene som deaktiverer eller hemmer nedbrytningen av disse stoffene. De fleste BPS-mutasjoner, ifølge forskere, påvirker ikke de funksjonelle elementene i proteinet. I stedet forårsaker de feil akkumulering eller lagring av enzymet, noe som gjør intracellulær transport umulig..

Genetikk

BPS er en autosomal recessiv genetisk lidelse. Dette betyr at i tilfelle at begge foreldrene er bærere av det defekte genet, er risikoen for at det nyfødte barnet blir syk 25%. Autosomale gener er kromosomale gener, de finnes ikke på en av kjønnskromosomene. Hver person bærer to kopier av hvert autosomale gen, en arvet fra hver av foreldrene. Hvis begge foreldrene er bærere av mutasjonen, er sannsynligheten for å overføre sykdommen til barnet ifølge Mendels genetiske lover 25%. Som alle genetiske sykdommer kan CTS forekomme i alle generasjoner, det spiller ingen rolle når mutasjonen først dukket opp. Selv om mutasjoner som forårsaker BPS er ganske sjeldne.

Autosomal recessive sykdommer oppstår når et barn arver to kopier av et defekt autosomalt gen, det vil si når en kopi ikke kan delta i prosessen med transkripsjon eller uttrykk som et funksjonelt produkt for dannelsen av et enzym.

BPS er forårsaket av en mutasjon i HEXA-genet, som ligger på kromosom 15 og koder for aktiviteten til alfa-underenheten til det lysosomale enzymet beta-N-acetylheksoaminidase A. Innen 2000 ble mer enn 100 mutasjoner i HEXA-genet identifisert, men selv i dag øker antallet kjente mutasjoner stadig. Disse mutasjonene forekommer i form av innsettinger av basepar, deres sletting, dette kan være et skjøtningssted for en mutasjon, punktmutasjoner og andre. Hver av disse mutasjonene endrer proteinproduktet og undertrykker derved aktiviteten til enzymet. Nyere demografiske studier har vist hvilke av mutasjonene som oppstår og spres innenfor små etniske grupper. Forskningen var basert på følgende grupper:

• Ashkenazi-jøder. De er preget av innsetting av fire basepar i exon 11 (1278insTATC). Dette resulterer i skade på leserammen for HEXA-genet. Denne mutasjonen er mest vanlig blant Ashkenazi-jøder og resulterer i den infantile formen av Tay-Sachs sykdom..

• Cajn. Denne etniske gruppen (hvis befolkning bor i dag i Sør-Louisiana, USA) ble skilt fra resten av befolkningen i flere århundrer gjennom språklige forskjeller. BTS forårsaker de samme mutasjonene som er vanligst blant Ashkenazi-jøder. Forskerne så på stamtavlen til alle bærere fra flere Louisiana-familier og identifiserte paret som hadde sitt første barn med BTS. Imidlertid var disse ektefellene ikke etterkommere av jøder som bodde i Frankrike på 1700-tallet..

• Fransk-kanadiere. Denne populasjonen er preget av sletting av en lang sekvens av nukleotider, som medfører utseendet til de samme patologiene som forårsaker mutasjonene beskrevet ovenfor (funnet i Ashkenazi og Cajn jøder). Da antallet askenasiske jøder økte antall personer i den fransk-kanadiske befolkningen raskt, fra en liten gruppe grunnleggere, men de forble imidlertid isolerte fra resten av befolkningen gjennom geografiske, kulturelle og språklige barrierer. Tidligere ble det antatt at mutasjoner i disse to populasjonene var identiske, og utbredelsen av BPS i den østlige provinsen Quebec var forårsaket av genstrøm. Noen forskere hevdet da at en "seksuelt aktiv jødisk forfader" førte til at det kom en sykdomsfremkallende mutasjon blant den fransk-kanadiske befolkningen. Denne teorien i trange sirkler (blant genetiske forskere) ble kjent som "Hypotesen om en jødisk pelshandler." Etterfølgende forskning har imidlertid vist at de to mutasjonene ikke har noe til felles..

På 1960-tallet og tidlig på 1970-tallet, da det biokjemiske grunnlaget for Tay-Sachs sykdom først ble kjent, kunne ikke sekvensen av mutasjonen som forårsaket en hvilken som helst genetisk sykdom, bestemmes nøyaktig. Forskere fra den tiden visste ennå ikke hvor vanlig polymorfisme kan være. Kunnskapen om den tiden gjenspeiler nøyaktig "hypotesen til en jødisk pelshandler", for ifølge den kan bare en mutasjon spre seg mellom populasjoner. Ytterligere undersøkelser viste at BPS kan forårsake et stort antall mutasjoner, som hver forårsaker forskjellige former for sykdommen. Det var BPS som ble den første genetiske lidelsen, som viste muligheten for et slikt fenomen som sammensatt (kombinert) heterozygositet. Slik solid kunnskap har blitt tilgjengelig på grunn av at BPS var den første sykdommen som ble brukt mye for definisjonen av genetisk screening..

Selve fenomenet sammensatt heterozygositet forklarer forskjellige former for lidelsen, inkludert fremveksten av den voksne formen av BPS. Potensielt kan sykdommen skyldes arv av to forskjellige muterte kopier av HEXA-genet, en fra hver av foreldrene. Den klassiske infantile formen av BPS oppstår når et barn har arvet fra begge foreldrene like muterte kopier av et gen, hvis dysfunksjon forårsaker fullstendig inaktivering av spaltingsprosessen (biologisk nedbrytning) av gangliosider. Den voksne formen for BPS oppstår gjennom arv av forskjellige mutasjoner, og til tross for at en person kan være heterozygot, kan han arve to forskjellige mutasjoner i HEXA-genet, hvis kombinerte virkning fører til inaktivering, endring eller reduksjon i aktiviteten til det ønskede enzymet. Hvis en pasient har minst en kopi av HEXA-genet som gjør at heksosaminidase kan utføre sine funksjoner, er resultatet fremveksten av en voksen form for BPS..

I heterozygote bærere, dvs. hos individer som bare har arvet en mutantallel, er nivået av enzymaktivitet også noe redusert, men de viser ingen tegn eller symptomer på sykdommen. Bruce Korf forklarer hvorfor bærere av recessive mutasjoner generelt ikke utvikler symptomer på en genetisk lidelse:

“Det biokjemiske grunnlaget for dominansen av vill-type alleler over mutante alleler i medfødte metabolske sykdommer kan forstås ved å studere prosessen med proteinfunksjon. Enzymer er proteiner som katalyserer kjemiske reaksjoner, dvs. bare en liten mengde av stoffet er nødvendig for normal implementering av katalysereaksjonen. Hvis genet som koder for enzymets aktivitet muteres hos homozygote individer, fører dette til en reduksjon i aktiviteten til enzymet eller til dets fravær i kroppen i det hele tatt, dvs. denne personen vil vise en unormal fenotype. Men hos heterozygote individer er nivået av enzymaktivitet minst 50% av det normale nivået, gjennom uttrykket (handlingen) av "villtype" -allelene. Dette er vanligvis nok til å forhindre brudd på fenotypen. ".

Diagnostikk

Forbedring av de utviklede testmetodene tillot nevropatologer å diagnostisere Tay-Sachs sykdom og andre nevrologiske sykdommer mye mer nøyaktig. Noen ganger blir imidlertid Tay-Sachs sykdom feildiagnostisert fordi leger ikke er sikre på om det er en type genetisk lidelse som er vanlig for Ashkenazi-jøder..

Pasienter med denne sykdommen har en "kirsebær" makulær flekk, som det er lett for en lege å identifisere seg med et oftalmoskop på netthinnen. Denne lappen er det området av netthinnen som vokser gjennom akkumulering av gangliosider i de omkringliggende retinale ganglioncellene (dette er nevroner i sentralnervesystemet). Dermed er bare kirsebærmakulær flekk den delen av netthinnen som gir normalt syn. Mikroskopisk analyse av nevroner viser at disse cellene strekkes (lastet med gangliosider) på grunn av overdreven akkumulering av gangliosider. Uten bruk av molekylære diagnostiske metoder er bare kirsebærflekken i makulaen et karakteristisk trekk og signerer diagnosen all gangliosidose.

I motsetning til andre lysosomale lagringssykdommer (f.eks. Gauchers sykdom, Niemann-Pick sykdom, Sandhoff sykdom), er hepatosplenomegali ikke et kjennetegn på Tay-Sachs sykdom.

Journalist Amanda Pazornik beskriver opplevelsen til Arbogast-familien: "Peyton var en vakker jente - men hun kunne ikke sitte, rulle over, leke med lekene sine. Og Peytons symptomer ble gradvis forverret. Høy, uforståelig støy skremte henne. Manglende evne til å koordinere bevegelsene i muskler i munnen og tungen fikk henne til å kvele seg av mat og forårsake overdreven salivasjon. ”Siden ingen av Peytons foreldre var jødiske, mistenkte legene hennes ikke at hun var rammet av Tay-Sachs sykdom før hun var mindre enn 10 måneder gammel, det var da øyelegen la merke til en kirsebærmakula i øynene. Peyton døde i 2006 i en alder av 3,5 år. Dette er et karakteristisk forløp av sykdommen. Barnet blir stadig "lat" på grunn av nedsatt nevrodegenerativ utvikling og viser en overdreven refleks fra hyperacusis. Den syke blir mer og mer treg og har problemer med matinntak. Spastisitet og bevegelsesavstand kan bli merkbar. svermer. Denne lidelsen er mest vanlig blant Ashkenazi-jøder.

Forebygging

1. Screening

BPS-screening utføres på to mulige måter:

- Bæreoppdagelsestest. I løpet av det avsløres det om en sunn person bærer en kopi av mutasjonen. Mange som ønsker å ta transportørprøven, er risikopar som planlegger å starte en familie. Noen mennesker og par ønsker å bli screenet fordi de vet at de har en genetisk lidelse hos sine forfedre eller deres familiemedlemmer.

- Prenatal testing hjelper til med å avgjøre om fosteret har arvet to defekte kopier av genet, en fra hver av foreldrene. Når du bruker denne diagnosen, trenger du som regel mye informasjon om familiehistorie og mutasjoner (som er kjent med sikkerhet). Prenatal testing for BPS gjøres vanligvis hvis begge foreldrene ikke kan utelukkes som mulige bærere. I noen tilfeller kan mors status være kjent, mens farens enten er ukjent eller ikke er tilgjengelig for testing. Denne testen kan utføres ved å analysere aktiviteten til HEXA-enzymet i embryonale celler oppnådd ved korionbiopsi eller fostervannsprøve. Hvis en spesifikk mutasjon ble funnet hos begge foreldrene, kan en mer nøyaktig studie utføres ved hjelp av teknologier for å analysere mutasjoner, nemlig PCR (polymerasekjedereaksjon, PCR).

Det er to tekniske tilnærminger for testing av Tay-Sachs-mutasjoner. Den første tilnærmingen er å teste enzymatisk aktivitet, der fenotypen testes på molekylært nivå ved å måle nivået av enzymaktivitet, mens mutasjonsanalyse (den andre tilnærmingen) tester genotypen direkte og leter etter kjente genetiske markører. Som med all biomedisinsk forskning er begge tilnærminger preget av falske positive og falske negativer. De to metodene brukes parallelt, siden testene av enzymatisk aktivitet kan endres i tilfelle av alle mutasjoner, men med noen usikre resultater, mens analysen av mutasjoner gir pålitelige resultater, men bare for kjente mutasjoner. Familiehistorie kan brukes til å veilede testingen mer effektivt.

Både prenatal diagnostikk og diagnostikk av deteksjon av bærere ved å bestemme enzymatisk aktivitet ble tilgjengelig på 1970-tallet. Mutasjonsanalyse ble gradvis lagt til listen over studier etter 1990, fordi først da reduserte kostnadene for PCR. Over tid, etter at den kjente mutasjonsbasen økte, begynte mutasjonsanalyser å spille en mer viktig rolle..

2. Studie av enzymatisk aktivitet

Studien av enzymatisk aktivitet gjør det mulig å identifisere de som har lave nivåer av heksosaminidase A. Fremveksten av tester som hjelper til med å bestemme nivået av enzymet i blodserumet gjorde det mulig å gjennomføre storskala screening av Tay-Sachs sykdom for de populasjonene med økt risiko for sykdommen, spesielt blant jødene i Ashkenazi.... Testen ble utviklet på slutten av 1960-tallet og deretter automatisert på 1970-tallet, og ble den første medisinske genetiske testen. Ved første bruk viste testen flere falske positive blant Ashkenazi-jøder (som var den første målgruppen for screening).

En vellykket studie av enzymatisk aktivitet blant innbyggere i en befolkning er ikke alltid 100% sant for andre etniske grupper, på grunn av forskjellen i mutasjonsbasen. Med forskjellige mutasjoner er nivået på enzymet annerledes, og derfor er også testresultatene forskjellige. Mange polymorfier er nøytrale, mens andre påvirker fenotypen uten å forårsake sykdom. Den mest effektive studien ble utført blant Ashkenazi-jøder, fordi blant befolkningen i denne gruppen er antall alleler med pseudo-mangel betydelig mindre enn blant befolkningen i befolkningen generelt..

Det beste materialet for å bestemme nivået av et enzym i kroppen er fortsatt blodserum, fordi dets forskning er billig og utføres uten spesielle invasive prosedyrer. Som regel koagulerer fullblod normalt, men for å bestemme enzymets aktivitet er det nødvendig å analysere dets aktivitet i leukocytter, hvite blodlegemer, som bare representerer en liten brøkdel av alt blod. Testing av blodserum bare 10% gir tvilsomme resultater hvis studien utføres ved hjelp av humant materiale som ikke tilhører de ovenfor beskrevne etniske gruppene. Serumtesting brukes vanligvis ikke til å kontrollere enzymnivåer hos gravide kvinner eller hos de kvinnene som bruker hormonelle p-piller. For å lukke disse hullene har andre metoder blitt utviklet for å bestemme det nødvendige aktivitetsnivået for dette spesielle enzymet..

3. Analyse av mutasjoner

Selv om den opprinnelige testen av menneskelige mutasjoner ble utført ved å fjerne DNA fra store vevsprøver, med moderne teknologi, nemlig ved å bruke polymerasekjedereaksjonen, ble det mulig å samle små vevsprøver som kan oppnås ved bruk av minimalt invasive metoder, og til relativt veldig lave priser. PCR-teknologi lar deg forstørre DNA-prøven og deretter sjekke de genetiske markørene for å identifisere de faktiske mutasjonene. Den tilgjengelige PCR-metoden tester et panel med de vanligste mutasjonene, selv om dette gir åpen sannsynlighet for både falske positive og falske negative resultater.

Denne metoden er mer effektiv når slekten (stamtavle) til begge foreldrene er kjent, noe som tillater riktig valg av genetiske markører. Genetiske rådgivere som arbeider med par som planlegger å bli gravid, vurderer risikofaktorer basert på foreldrene (stamtavlen) til de fremtidige foreldrene for å bestemme hvilken testmetode som er mer passende..

Mutasjonsanalyseteknologi har falt betydelig i pris siden 1980, på grunn av teknisk utvikling som har skjedd parallelt med fremskritt innen databehandling og informasjonsteknologi. Samtidig økte antallet kjente mutasjoner, noe som gjorde det mulig for forskere og utøvere å tolke funnene på mutasjoner korrekt..

Snart vil det være rimelig å sekvensere og analysere hele HEXA-genet for de som er i fare. Det er til og med mulig at i fremtiden vil alle mennesker, selv de som ikke har noen kjente risikofaktorer, ha råd til å gjøre en fullstendig studie av nukleotidsekvensen til deres genom (sekvensering). Dette vil bli en realitet gjennom bruk av moderne bioteknologi (personlig genomikk som en del av en mer generell personlig medisin). En slik test vil identifisere nye så vel som kjente mutasjoner. Da kostnadene ved mutasjonsanalyse stadig synker, må genetikere ta hensyn til det faktum at fullstendig genomsekvensering oppdager mange polymorfier, hvorav mange er nøytrale eller ufarlige..

Den tsjekkiske genetikeren Eva Machácková skriver: "I noen tilfeller er det vanskelig å se om den påviste sekvensvarianten er en mutasjon, eller om det er en nøytral (polymorf) endring uten noen effekt på fenotypen. Tolkning av sjeldne sekvensvarianter av den hittil ukjente betydningen av funnet i gener. endringer i hvilke sykdomsårsaker blir et stadig viktigere spørsmål. "
Vellykket screeningopplevelse for Ashkenazi-jøder

Screening for bærere av Tay-Sachs sykdom var en av de første store fremskrittene innen genetisk rådgivning og diagnose. Proaktiv testing har vært ganske effektiv for å redusere forekomsten av BTS blant Ashkenazi-jøder, både i Israel og blant diasporaen. I 2000 rapporterte Michael Kaback at forekomsten av BTS i den jødiske befolkningen i USA og Canada har redusert med mer enn 90% siden genetisk screening kom..

18. januar 2005 rapporterte den israelske avisen (utgitt på engelsk og hebraisk) "Haaretz" at Tay-Sachs sykdom som en av de vanligste sykdommene blant det jødiske folket nesten er utryddet. Med 10 babyer født med BTS i Nord-Amerika i 2003, kom ingen av dem fra en jødisk familie. I Israel ble bare ett barn født med Tay-Sachs sykdom i 2003, og foreløpige resultater fra begynnelsen av 2005 indikerte at ingen babyer som ble født i 2004 hadde BTS..

Sykdomsforebyggende (forebyggende) strategier

Tre tilnærminger har blitt brukt for å forhindre eller redusere forekomsten av Tay-Sachs sykdom i den jødiske befolkningen i Ashkenazi:

- Prenatal diagnostikk. Hvis begge foreldrene blir identifisert som bærere, kan en prenatal genetisk test avgjøre om fosteret har arvet en mangelfull kopi av genet fra begge foreldrene. For par som ønsker å avslutte svangerskapet, eliminerer dette risikoen for BTS, men abort i noen familier reiser etiske spørsmål. Korionbiopsi (CVS), som kan utføres etter den 10. uken av svangerskapet (dvs. tidlig graviditet), er den vanligste formen for prenatal diagnose. Både CVS og fostervannsprøve (analyse av fostervann) har en risiko for fosterutvikling, så alle mulige fordeler må veies, spesielt i tilfeller der bare bærerstatusen til en av foreldrene er kjent.

- Velge partner. I jødiske ortodokse kretser driver Komiteen for forebygging av genetiske sykdommer (Dor Yeshorim) et anonymt screeningprogram som kan bidra til å unngå å gifte seg par som kan bli barn med Tay-Sachs sykdom eller annen genetisk sykdom. Nomi Stone fra Dartmouth College beskriver denne tilnærmingen som følger: -

"Ortodokse jødiske skolebarn tar en blodprøve for å avgjøre om de har genet som forårsaker BPS, og i stedet for å motta direkte resultater får hver person et sekssifret identifikasjonsnummer. Par kan ringe hotline, og hvis begge foreldrene er bærere, de vil bli ansett som "inkompatible." Folk blir ikke eksplisitt informert om deres status for å unngå muligheter for stigmatisering og diskriminering. "Stone bemerker at denne tilnærmingen er effektiv i trange befolkninger som Hasidim eller Ortodokse jøder, og ineffektiv når den brukes i den generelle befolkningen.

- Genetisk diagnose før implantasjon. Etter å ha mottatt mors egg for in vitro befruktning og unnfangelse av babyen utenfor livmoren, er det mulig å sjekke fosteret før implantasjon. Bare sunne embryoer er valgt for overføring til mors livmor. I tillegg til Tay-Sachs sykdom, brukes PGD for å forhindre cystisk fibrose, sigdcellesykdom, Huntingtons sykdom og andre genetiske lidelser. Denne metoden er imidlertid dyr fordi den involverer dyre invasive medisinske teknologier..

Samfunnsforebyggende modell

Michael Kaback, en pediatrisk nevrolog ved Johns Hopkins University, undersøkte to familier med BTS i 1969. På den tiden hadde forskere nettopp begynt å undersøke det biokjemiske grunnlaget for sykdommen og fastslått at sykdommen oppstår som en forstyrrelse i virkningen av et enzym som er involvert i den metabolske prosessen. Kabak utviklet og deretter automatiserte en test som gjorde det mulig å bestemme nivået på enzymaktivitet og følgelig identifisere bærere av sykdommen. Når den ble brukt for målpopulasjoner, ble denne relativt billige testen funnet å være statistisk signifikant (dvs. feilfrekvensen og positive falske positive var veldig lave).

For første gang i medisinens historie ble det mulig å bruke vid screening for å identifisere bærere av en genetisk sykdom. Og samtidig kan en lege eller annen medisinsk spesialist gi familien råd om å forhindre forekomsten av sykdommen. I løpet av flere tiår ble sykdommen praktisk talt eliminert blant Ashkenazi-jøder. Og de fleste tilfeller av BTS som oppstår i dag forekommer i familier som ikke har noen synlige risikofaktorer..

Kabak og hans kolleger gjennomførte også det første massescreeningsprogrammet som identifiserte bærere av en genetisk sykdom. Hvert aspekt av denne historiske studien ble nøye planlagt og inkluderte et strømlinjeformet system for PR, blodinnsamlingsprosedyrer, laboratoriefasiliteter, testresultater (protokoller) og videre genetisk rådgivning. I mai 1971 ble mer enn 1800 unge mennesker som var Ashkenazi-jøder og bodde i Baltimore og Washington (DC, USA) testet gratis for tilstedeværelse av sykdomsfremkallende mutasjoner, spesielt ble det bestemt om de var bærere av disse lidelsene. Suksessen med dette programmet har vist effektiviteten av en slik screening for å bestemme utbredelsen av en sykdom i en gitt befolkning. I flere år har slike screeningprogrammer regelmessig blitt gjennomført blant Ashkenazi-jøder i hele USA, Canada, Vest-Europa og Israel..

Tay-Sachs sykdom har blitt en modell for å demonstrere hvordan spredning av alle genetiske sykdommer kan forhindres. I USA frem til 1970 berørte BTS omtrent 50-70 babyer årlig (blant Ashkenazi-jødiske familier). Og omtrent 10 tilfeller forekommer årlig hos barn uten familiehistorie av sykdommen. I 1970 hadde sykdommen aldri blitt diagnostisert umiddelbart etter fødselen. Leger diagnostiserte senere BTS etter at det var klart at barnet ikke utviklet seg fysisk. I tillegg kunne leger ikke gjøre noe for å hjelpe foreldrene og familiene til den syke babyen. Og til tross for at det genetiske grunnlaget for BPS allerede var kjent, var det imidlertid ikke foreløpig testing tilgjengelig ennå, og følgelig i familier med økt risiko for BPS hadde hver påfølgende graviditet 25% sjanse for å få et sykt barn.

I de første 30 årene av testingen, fra 1969 til 1998, ble mer enn 1,3 millioner mennesker testet og 48 864 bærere ble identifisert. Høyrisikofamilier, dvs. blant par der mann og kone var bærere av BPS, ble mer enn 3000 graviditeter undersøkt ved hjelp av fostervannsprøve eller korionbiopsi. Av de 604 graviditetene der prenatal diagnose ble utført for å bestemme Tay-Sachs sykdom, ble 583 graviditeter avsluttet tidlig. Blant de 21 graviditetene som ikke ble stoppet, utviklet 20 barn den klassiske barndomsformen av BPS, og i ett tilfelle begynte lidelsen å manifestere seg senere, noe som indikerer en voksen form for sykdommen. I mer enn 2500 graviditeter var familier med økt risiko for å utvikle sykdommen sikre på at barna ikke ville bli berørt av BPS. Og bare tre fostre, der en barndomsform av BPS ble funnet etter fødselen, ble feilaktig identifisert som sunne.

Behandling

Til dags dato er det ingen effektiv behandling eller medisiner for BPS. Selv med den beste pleien, dør barn med barndomsformen av sykdommen før de er 5 år, og løpet av den voksne formen kan bare reduseres. Selv om eksperimentelt arbeid er i gang, er det ingen medisinsk kur for infantil BPS. Pasienter får palliativ behandling for symptomlindring. Fôringsrør settes inn i babyer når de ikke lenger kan svelge mat. Forbedringer innen palliativ pleie (lindring av manifestasjonene av sykdommen) kan noe forlenge overlevelsen til barn med denne sykdommen, men foreløpig er det ingen behandling som kan stoppe eller vesentlig forsinke utviklingen av sykdommen.

Epidemiologi

Historisk sett har den jødiske befolkningen av østeuropeisk avstamning (Ashkenazi-jøder) en høyere forekomst av Tay-Sachs sykdom og andre sykdommer i lagring av lipider. De første registrerte tilfellene av BPS i den jødiske befolkningen dateres tilbake til 1400-tallet i Europa. I USA er omtrent 1 av 27-30 Ashkenazi-jøder recessive bærere av sykdommen. De fransk-kanadiere og Louisiana Caijn-samfunnet har en lignende forekomst. Irske amerikanere har sjansen 1 til 50 for å være morsmål. Blant befolkningen generelt er bærere (heterozygoter) omtrent 1 av 300.

Tre generelle klasser av teorier er blitt foreslått for å forklare den høye forekomsten av Tay-Sachs sykdomsbærere blant Ashkenazi-jøder:

1. Fordelene med heterozygoter fremfor homozygoter. Når den brukes på en bestemt allel, sier denne teorien at bærere av mutasjonen har en selektiv fordel i et bestemt miljø..

2. Reproduksjonskompensasjon. Foreldre som mister et barn på grunn av sykdom har en tendens til å "kompensere" for dette ved å få andre barn til å erstatte barnet som døde. Dette kan redde antallet og muligens til og med øke forekomsten av autosomale recessive sykdommer..

3. Grunnlegger-effekten. Denne hypotesen sier at den høye frekvensen av 1278insTATC-mutasjoner er resultatet av tilfeldig genetisk drift (endring i hyppigheten av forekomst av et bestemt gen i befolkningen), som forsterker den høye frekvensen som tilfeldigvis skjedde i befolkningen..

Forskning på BPS-mutasjoner ved bruk av nye molekylære teknikker som genkoblingsvekt og fusjonsanalyse har ført til enighet blant forskere om å støtte teorien om grunnlegger-effekten.

Med fremveksten og spredningen av den mikrobielle teorien om sykdommer i 1860- og 1870-årene, ble det mulig ved hjelp av medisinsk vitenskap å forklare, kurere eller til og med forhindre forekomst av forskjellige sykdommer, som igjen stimulerte leger til å gjennomføre en mer nøyaktig beskrivelse og diagnose av sykdommen. Warren Tay og Bernard Sachs, to leger som jobbet på slutten av 1800-tallet. beskrevet i detalj forløpet av BPS og identifiserte differensialdiagnostiske kriterier som kunne brukes til å skille Tay-Sachs sykdom fra andre nevrologiske lidelser med lignende symptomer.

Begge forskerne var de første som studerte utviklingen av BTS ved hjelp av eksemplet fra en jødisk familie fra Ashkenazi. W. Thay, presenterte de første resultatene av sin forskning i 1881 på et møte i British Ophthalmological Association, hvor han var en av grunnleggerne. Fram til 1884 studerte han tre tilfeller til i samme familie. Flere år senere rapporterte Bernard Sachs, en amerikansk nevrolog, lignende tilfeller, som var ledsaget av en arrestasjon av hjernens utvikling, til medlemmer av New York Neurological Society..

Sachs, som bestemte at sykdommen er arvelig, foreslo å kalle denne lidelsen for amaurotisk familiær idioti. Imidlertid har den genetiske naturen til BPS blitt dårlig forstått. Selv om Gregor Mendel publiserte sin artikkel om de genetisk bestemte egenskapene til erter i 1865, ble dette arbeidet med Mendel knapt studert av mer enn en generasjon forskere, dessuten gjentok ingen av dem forskningen til G. Mendel før i 1899. Det vil si at denne modellen var praktisk talt utilgjengelig for den vitenskapelige forklaringen av BPS av forskere og medisinsk utøvere på den tiden..

I den første utgaven av Jewish Encyclopedia, som ble utgitt i 12 bind i perioden 1901 til 1906, ble all informasjon om sykdommen kjent på den tiden beskrevet, så i denne boken ble følgende sagt om BTS:

"Det skal sies at amaurotisk familiøs idioti er en sjelden dødelig barnesykdom som er mer vanlig blant jøder. Det største antallet tilfeller ble registrert i USA - mer enn tretti. Innledningsvis ble det antatt at BPS er en utelukkende jødisk sykdom, fordi de første kjente tilfellene av sykdommen ble oppdaget. blant jøder som bor i Russland og Polen, men nylig er det rapportert om flere tilfeller av BPS hos barn av ikke-jødisk opprinnelse. Hovedtrekkene ved sykdommen er progressiv retardasjon av fysisk og mental utvikling, svakhet og lammelse av alle lemmer og marasmus, som utvikler seg parallelt med makulære endringer ( I studien av kjente tilfeller av sykdommen ble det funnet at det ikke var familiehistorie med syfilis, alkoholavhengighet eller nervesykdommer, dvs. disse faktorene ligger ikke til grunn for etiologien til sykdommen. lov til å forhindre sykdommen, i dag er det ikke kjent, akkurat som det ikke er noen effektive medisiner for BTS. Det vil si at alle kjente tilfeller av sykdommen endte med pasientens død ".

Vitenskapelige metoder

Med gjenoppdagelsen av Mendels arbeid etter 1900 begynte forskere å identifisere menneskelige genetiske sykdommer som kunne forklares ved hjelp av det Mendelianske rutenettet. Fram til 1930-tallet ble flere hundre tilfeller av BPS rapportert i medisinsk litteratur. David Slome, forskningsassistent ved Institutt for sosialbiologi ved University of London, oppsummerte all tilgjengelig kunnskap og konkluderte med at Tay-Sachs sykdom var forårsaket av en enkelt genetisk defekt, og at den arves på en autosomal recessiv måte.
"Selv om sykdommen opprinnelig ble ansett for å være unik for den jødiske etniske gruppen, er det ingen tvil om at tilfeller av sykdommen også har blitt rapportert i familier av andre nasjonaliteter." Forfatteren fant beskrivelser av atten slike tilfeller i litteraturen.

Fremveksten av biokjemi som en egen vitenskapelig gren er ofte tidsbestemt til å falle sammen med oppdagelsen av enzymer i 1897, omtrent den samme tidsrammen kommer under gjenopplivelsen av Mendels arbeid. Inntil 1940-tallet ble imidlertid ikke begrepet metabolsk vei forstått og akseptert. En genmodell av George Beadle og Edward Tatum kombinerte biokjemi og molekylær genetikk til en helhet. I den nye modellen ble det også anerkjent at gener og deres proteinprodukter utfører regulatoriske funksjoner i cellen, og kontrollerer aktiviteten til enzymer i metabolske veier. En ny forståelse av metabolske prosesser har blitt grunnlaget for suksess, både innen biokjemi og i genetikk, som har resultert i testing (diagnose) av genetiske sykdommer. Biokjemikere i denne tiden var i stand til å identifisere og karakterisere noen mutasjoner indirekte gjennom proteinsekvenser, men de manglet molekylære teknikker for direkte å undersøke mutasjoner..

På begynnelsen av 1960-tallet hadde en kombinasjon av biokjemi og Mendeleevian genetikk oppdaget fenylketonuri, en annen autosomal recessiv genetisk lidelse. Fenylketonuri er en vanlig metabolsk sykdom der en mangel på et viktig leverenzym som trengs for å bryte ned biproduktene til visse proteiner, fører til mental retardasjon og andre nevrologiske problemer. Suksess med fenylketonuri som et resultat av massescreening av nyfødte barn har gjort det mulig å effektivt bruke diettbegrensninger for å behandle genetisk sykdom. På slutten av 1960-tallet begynte screening etter PKU å bli utført i USA og de fleste industrialiserte land..

I 1969 viste John S. O'Brien at Tay-Sachs sykdom er forårsaket av en defekt i et nøkkelenzym. Han beviste også at pasienter kan diagnostiseres med BPS, i henhold til nivået av enzymatisk aktivitet av heksosaminidase A. Videre utvikling av analysen av enzymatisk aktivitet viste at nivåene av heksosaminidase A og B kan måles hos pasienter og bærere, noe som gjør det mulig å pålitelig identifisere heterozygote individer. Tidlig på 1970-tallet utviklet forskere protokoller for nyfødtesting, bærerscreening og prenatal diagnose. På slutten av 1970-tallet hadde forskere identifisert tre varianter av GM2 gangliosidase-formen, inkludert Sandhoffs sykdom og heksosaminidase A og B (variant AB).

Diskusjon om fordelene med heterozygoter fremfor homozygoter

Siden Tay-Sachs sykdom var en av de første autosomale recessive genetiske sykdommene, for diagnosen som det ble mulig å bruke en test for å bestemme nivået av enzymatisk aktivitet (før fremkomsten av testmetoder som var basert på polymerasekjedereaksjonen), er dette hvorfor BPS ble aktivt studert som en modell for alle lignende lidelser, og forskerne antok muligheten for naturlig seleksjon. Diskusjoner pågår fortsatt om heterozygote individer (bærere av BPS) har en selektiv fordel.

Neil Risch skriver: "Den unormale tilstedeværelsen av fire forskjellige lysosomale lagringssykdommer hos Akshkenazi-jøder har vært grunnlaget for denne langvarige kontroversen. Mange forskere hevder at den lave forekomsten av disse fire sykdommene - spesielt med tanke på at de alle fører til akkumulering glykosfingolipider - indikerer at heterozygote bærere fortsatt har visse fordeler ved å arve genene til denne lidelsen.

Denne motsetningen mellom forskerne resulterte i minst tre retninger, hvor disse ganske kontroversielle spørsmålene også ble diskutert:

• dominans eller overdominans? I anvendt genetikk (selektiv og landbruksavl) oppstod denne debatten for hundre år siden, og dens grunnlag er spørsmålet om dominans eller overdominans bedre forklarer fenomenet heterose (hybridkraft).

• klassisk balansediskusjon. De klassiske hypotesene om genetisk variasjon, som ofte er assosiert med navnet Hermann Müller, hevder at de fleste gener er av normal villtype, og følgelig er de fleste homozygote for denne villtypen, mens de fleste avlsprosedyrer refererer til den såkalte rensingen (naturlig ) utvalg, der skadelige (negative) alleler elimineres. Balanse (adaptive) hypoteser, ofte assosiert med navnet Theodosius Dobzhansky, er basert på at heterozygositet forekommer på mange steder, og gjenspeiler ofte enten retningsvalg eller balanserende utvalg.

• oppdrettere mot nøytralister (støttespillere). I teorien om populasjonsgenetikk bemerker oppdrettere at naturlig seleksjon er den viktigste faktoren i evolusjon og forskjeller mellom populasjoner, og nøytralister støtter i en eller annen form Moto Kimuras nøytrale teori om molekylær evolusjon, som bemerker den spesielle rollen genetisk drift har i evolusjonsprosessen..
Diskusjoner om fordelene med heterozygote individer for BPS begynte på 1960- og 1970-tallet, da alle de tre ovennevnte kontroversielle linjene var aktive. Hvis antallet bærere i løpet av naturlig utvikling øker, kan forekomsten av den klassiske BTS-mutasjonen blant Ashkenazi-jøder betraktes som overdominans. Hvis vi knytter disse dataene til tre hovedlinjer av diskusjoner som eksisterte på den tiden blant genetikere, kan disse mutasjonene betraktes som bevis på overdominans overlegenhet for balansen (adaptiv) hypotesen og dens fordeler for avl generelt..

Det klassiske tilfellet med fordelen av heterozygoter fremfor homozygoter hos mennesker er sigdcelleanemi, en sykdom der bærere av flere vanlige mutasjoner øker motstanden mot malaria, og det er unektelig en fordel i et malariamiljø. På 1960- og 1970-tallet hevdet noen forskere at heterozygote individer med BPS burde ha noen evolusjonære fordeler. På 1970- og 80-tallet oppdaget forskere at BPS-bærere som bodde i middelalderens Europa hadde et unikt forsvarssystem mot tuberkulose. Mer nylig antyder teorien om heterozygote over homozygote overlegenhet (ofte assosiert med Gregory Cochran) at Tay-Sachs sykdom og andre sykdommer i lagring av lipider, som er svært vanlig blant Ashkenazi-jøder, fører til økt genuttrykk, som igjen øker veksten av dendritter, noe som betyr et høyere nivå av intelligens hos bærere av sykdommen.

Forskere på 1960- og 1970-tallet brukte ofte overdominanssteori for å forklare fordelene med heterozygoter fremfor homozygoter, men de klarte ikke å finne nok bevis for å støtte hypotesen blant andre menneskelige befolkninger. I tillegg var de uvitende om mangfoldet i den mutasjonsbase av Tay-Sachs sykdom. På 1970-tallet ble genomssekvensen ennå ikke fullstendig beskrevet, og forskere hadde ikke data om graden av polymorfisme. Det er også verdt å merke seg at bidraget fra genetisk drift til evolusjonsprosessen ennå ikke ble estimert på det tidspunktet, i motsetning til naturlig seleksjon.

Siden 1970-tallet, da DNA-sekvensering begynte å bli utført ved bruk av PCR (engelsk PCR, polymerasekjedereaksjon), har denne metoden blitt brukt til å studere mange genetiske sykdommer, ikke bare blant Ashkenazi-jøder, men også blant andre befolkninger. En rekke store genetiske studier av Ashkenazi-befolkningen (som ikke er assosiert med en genetisk sykdom) har vist at Ashkenazi-jøder er etterkommere av en liten etnisk gruppe der det var en ekstra flaskehalseffekt (en nedgang i populasjonen eller arten, som er ledsaget av en økning i genetisk drift, siden intensiteten av genetisk drift er omvendt proporsjonal med populasjonsstørrelsen). Disse studiene korrelerer også godt med historisk informasjon om Ashkenazi-jøder. Dermed støtter nylige studier fullt ut teorien om grunnlegger-effekten.

Denne konsensusen om viktigheten av viktigheten av genetisk drift gjenspeiler overordnede retninger for videre forskning og utvikling av genetisk vitenskap. Blant moderne medisinske forskere har interessen for overdominans redusert for å forklare fordelene med heterozygoter. Overdominans, spesielt og stabiliserende utvalg generelt, vurderes på det nåværende stadiet bare i tilfelle uvanlige fenomener, og klassiske tilfeller (som sigdcelleanemi) og deres bruk er heller et unntak fra regelen..

Helt siden Tay-Sachs sykdom ble definert som lysosomal lagringssykdom (LBD), har forskere utforsket alle mulige behandlinger for det. Det er identifisert flere behandlinger for Tay-Sachs sykdom, men ingen har gått gjennom eksperimentfasen:

- Enzymerstatningsterapi (ERT, ERT). Flere ERT-metoder er undersøkt for lysosomale lagringssykdommer og kan potensielt brukes til å behandle Tay-Sachs sykdom. Målet er å erstatte det manglende enzymet, en prosess som ligner på insulininjeksjon for diabetes. Imidlertid ble HEXA-enzymet funnet å være for stort, dvs. den klarer ikke å passere gjennom blodet til hjernen gjennom blod-hjerne-barrieren. Blodkarene i hjernen er så små at mange giftige (eller store) molekyler ikke kan trenge inn og fungere effektivt i nerveceller. Forskerne prøvde også å slippe enzymet i cerebrospinalvæsken som vasker hjernen. Nevroner kan imidlertid ikke oppfatte så store enzymer selv om de er i nærheten av cellen, så denne behandlingen er fremdeles ineffektiv..

- Genterapi. Flere genterapialternativer har blitt studert for behandling av Tay-Sachs sykdom og andre lysosomale lagringssykdommer. Hvis det defekte genet kan erstattes via hjernen, kan BPS i teorien helbredes. Imidlertid tror forskere som arbeider innen dette feltet at årene da genet for transport til nevronet vil bli en realitet ikke vil komme snart. Bruken av en virusvektor, som aktiverer infeksjon som et middel for å introdusere nytt genetisk materiale i celler, har blitt foreslått som en teknikk for behandling av genetiske sykdommer generelt. Hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT), en type genterapi som bruker celler som ennå ikke er differensiert og kan bli spesifikke celler som tilsvarer struktur og funksjon, har heller ikke vist seg å være effektive i behandlingen. En annen tilnærming til genterapi er å bruke stamceller i ledningsblod for å erstatte et defekt gen. Selv om denne tilnærmingen er effektiv for Krabbe sykdom, er det ikke rapportert om positive resultater for BPS..

- Behandling rettet mot å redusere nivået av substrat for det defekte enzymet. Andre eksperimentelle metoder som er undersøkt inkluderer manipulering av metabolismen til GM2 gangliosid i hjernen. Et eksperiment viste at, ved bruk av sialidaseenzymet, kan en genetisk defekt effektivt omgåes og GM2-gangliosider kan absorberes, slik at de har liten effekt på kroppen. Hvis det utvikles en sikker farmakologisk behandling, kan det også snart dukke opp en ny form for terapi som forårsaker økt ekspresjon av lysosomale sialidaser i nevroner som kan kurere sykdommen..

Søkeord: TAY-SACHS DISEASE; SANDHOFF SJUKDOM; GM2-GANGLIOSIDOSE, TYPE I; B VARIANT GM2-GANGLIOSIDOSE; HEXOSAMINIDASE EN MAKLIGHET; HEXA-Mangel; TAY-SACHS SJUKDOM, JUVENILE, INKLUDERT; HEXOSAMINIDASE EN MAKLIGHET, VAKSEN TYPE, INKLUDERT; GM2-GANGLIOSIDOSE, VAKSEN KRONISK TYPE, INKLUDERT; TAY-SACHS SJUKDOM, VARIANT B1, INKLUDERT; TAY-SACHS SJUKDOM, PSEUDO-AB VARIANT, INKLUDERT; GM2-GANGLIOSIDOSE, TYPE II; HEKSOSAMINIDASER A OG B Mangel; SANDHOFF-SJUKDOM, Voksen type, inkludert; SANDHOFF SJUKDOM, JUVENILE TYPE; INKLUDERT; SANDHOFF-SJUKDOM, INFANTIL TYPE