Antidepressiva - selektive serotoninreopptakshemmere: deres likheter og forskjeller

Denne bestemmelsen er nedfelt i retningslinjer for behandling av psykiske lidelser i alle land med utviklet psykisk helsevern, og den er også inneholdt i "Protokoller for diagnose og behandling av psykiske og atferdslidelser i systemet til Helsedepartementet i Republikken Hviterussland" som var i kraft siden august 2005. Bredden i bruk av selektive serotonin-gjenopptakshemmere er bevist av det faktum at to av dem (Paxil og Zoloft) nå er blant de ti mest solgte legemidlene i verden generelt..

I en rekke land har disse legemidlene fått stor popularitet ikke bare blant leger, men også i samfunnet; navnene deres høres ut i filmer, aviser, skjønnlitteratur; de har blitt et slags symbol for vår tid ("Prozac-generasjonen"). Den høye frekvensen av deres bruk i den moderne verden blir forståelig hvis vi på den ene siden tar hensyn til deres høye effektivitet og sikkerhet sammenlignet med eldre trisykliske antidepressiva (TCA), og på den annen side, husker de mentale og atferdsmessige funksjonene som er "ansvarlige" nevrotransmitter serotonin: opprettholder humørnivåer, følelser av glede i forskjellige former, appetitt og metthet, seksuell oppførsel og tilfredshet, følsomhet for smerte, regulering av søvn og våkenhet, aggressivitetsnivå osv..

Derfor blir selektive serotonin-gjenopptakshemmere mye brukt i behandlingen av ikke bare depresjon og angstlidelser, men også anorexia nervosa og bulimia nervosa, en rekke seksuelle dysfunksjoner, aggressiv og auto-aggressiv oppførsel, kronisk smerte, patologisk avhengighet av spill og noen andre psykiske og atferdsmessige lidelser..

Mer enn 20 års (siden 1984) erfaring med bruk av selektive serotonin-gjenopptakshemmere har vist at til tross for likheten mellom hovedvirkningsmekanismen, skiller disse legemidlene seg betydelig fra hverandre i styrke og selektivitet, interaksjoner med forskjellige hjernereseptorer og effektivitet i visse former for lidelser, farmakokinetiske parametere, bivirkninger, legemiddelinteraksjoner, etc. Med andre ord, de er alle gode, men hver på sin måte.

Formålet med denne artikkelen er å diskutere funksjonene til disse stoffene, deres styrker og svakheter, indikasjoner, kontraindikasjoner og applikasjonsfunksjoner basert på litteraturdata og personlig erfaring..

1. De mest slående og velkjente karakteristiske trekk ved fluoksetin (Prozac, i Hviterussland - stoffet fluoksikar) er betydelig antidepressiv "styrke" og en tydelig stimulerende effekt, og derfor hos noen pasienter kan det forårsake økt angst i begynnelsen av behandlingen. De mest angitte former for patologi for bruk er depressive episoder med mild til moderat alvorlighetsgrad, tvangslidelse, samt premenstruelt spenningssyndrom (premenstruell dysforisk lidelse, premenstruelt syndrom) og bulimia nervosa. Fluoksetin brukes sjeldnere til behandling av panikklidelse og generalisert angstlidelse. I alle fall bør du ikke bruke den til pasienter som tidligere reagerte på mottakelsen med økt angst og uro..

Det er nødvendig å huske to omstendigheter: For det første har fluoksetin den lengste halveringstiden til alle selektive serotonin-gjenopptakshemmere (ca. 72 timer), og for det andre, for å oppnå sin terapeutiske konsentrasjon i blodet, kreves det en lengre administrering av legemidlet og effekten oppstår noe senere enn andre selektive serotoninreopptakshemmere. Derfor bør den ikke brukes der det er viktig å få effekten så snart som mulig (for eksempel ved alvorlig depresjon med dumhet og nektelse av å spise). Det er også ulønnsomt å bruke den i tilfeller der det er grunn til å tro at det i fremtiden vil være behov for å endre antidepressiva, siden det for en slik overgang vil være nødvendig å vente på en "utvaskingsperiode" på opptil 3, og ifølge noen kilder til og med opptil 5 uker. (Merk at for andre SSRI-er, er en 2-3-dagers pause tilstrekkelig til å bytte fra et medikament til et annet, for eksempel fra fluvoxamine til sertralin eller fra sertralin til paroxetin.)

Samtidig gir en lang halveringstid også fordelene - fluoksetin er bra hos "glemsom" pasienter med lav overholdelse, siden det å ikke hoppe over en avtale i 1-2 dager endrer noe. Fluoksetin er medikamentet med det mest stabile doseringsregimet og har vist seg å være minst sannsynlig å bli erstattet av en annen selektiv serotoninreopptakshemmere (SSRI) under behandlingen..

På grunn av det faktum at fluoksetin betydelig hemmer levercytokrom P450-enzymer som er ansvarlige for metabolismen av mange legemidler, er det nødvendig å huske at det har et betydelig antall legemiddelinteraksjoner i forhold til både psykotrope legemidler og legemidler som brukes i somatisk medisin..

Fluoksetin øker seruminnholdet og effekten av beroligende midler-benzodiazepiner - diazepam, klordiazepoksid (Elenium), alprazolam, temazepam, triazolam, etc., samt betablokkere, tri- og tetracykliske antidepressiva, karbamazepin og valproater. Det samme gjelder haloperidol og klozapin, og når det tas sammen, øker risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger i det første tilfellet, og i det andre anfall. Bruk av fluoksetin i forbindelse med andre antipsykotika krever også stor forsiktighet. Det samme gjelder pasienter som regelmessig tar medisiner mot forskjellige somatiske sykdommer..

Som alle andre selektive serotonin-gjenopptakshemmere, er det forståelig nok uforenlig med noen monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere) og tryptofan.

Til slutt er et annet trekk ved fluoksetin dets relative sikkerhet under amming; hvis det er et klart behov for et antidepressivt middel under graviditet, betraktes fluoksetin som førstevalg i slike tilfeller.

2. Fluvoxamine (faverin, i Hviterussland - fevarin) - det første av legemidlene til selektive serotonin-gjenopptakshemmere, som kom i praksis (i 1984). Medium styrke antidepressivt middel med en uttalt beroligende og angstdempende effekt. De mest angitte former for patologi for dette legemidlet er depressive episoder med mild til moderat alvorlighetsgrad med tilstedeværelse av angst og angst, så vel som tvangslidelse; i mindre grad panikklidelse med agorafobi. Halveringstiden er omtrent 15 timer, så den kan tas på en kveld eller i to doser; tablettene skal svelges hele.

Blant de mindre kjente positive sidene ved stoffet, bemerker vi at det er mindre sannsynlig enn andre selektive serotonin-gjenopptakshemmere å forårsake bivirkninger fra den seksuelle sfæren, som i poliklinisk behandling ofte er viktig for å opprettholde samsvar. (Merk at når du bruker alle selektive serotoninreopptakshemmere i poliklinisk behandling, er det nødvendig å stille målrettet spørsmål for å identifisere slike klager, siden pasientene selv ofte er tause om dette, men de kan vilkårlig slutte å ta stoffet på grunn av dette.)

3. Sertralin (tilgjengelig i Republikken Hviterussland i form av Zoloft og Stimuloton-preparater) er også kjent for innenlandske spesialister. Hovedindikasjonene for bruk er depressive tilstander, inkludert alvorlig og psykotisk, samt tvangslidelse og premenstruelt syndrom, i noe mindre grad - panikklidelse med agorafobi. Det har både beroligende og stimulerende effekt, og hos noen pasienter kan det forverre angst. Halveringstiden er omtrent 26 timer. Legemidlet bør tas under eller umiddelbart etter et måltid.

En av de viktige positive aspektene er manglende innflytelse på aktiviteten til leverenzymer og som en konsekvens det nesten fullstendige fraværet av legemiddelinteraksjoner med både psykotrope og somatiske medikamenter. Kunne bare øke seruminnholdet og effekten av betablokkere, desipramin og warfarin. I likhet med fluoksetin er det mindre farlig sammenlignet med andre SSRI-er når du ammer, samt når det kombineres med alkohol.

4. Paroksetin (Paxil, Seroxat; stoffet Rexetin er registrert og brukt i Republikken Hviterussland). "Sterkt" bredspektret antidepressivt middel, et av de mest brukte selektive medisinene for gjenopptakshemmere i verden i dag. Det har en uttalt anti-angst og beroligende effekt og forverrer nesten aldri angst i begynnelsen av behandlingen. Hovedindikasjonene for bruk er depresjon av enhver alvorlighetsgrad, inkludert alvorlig og psykotisk, samt panikklidelse med agorafobi, tvangslidelser, sosiale fobier og generalisert angstlidelse. Mest angitt av alle selektive serotoninreopptakshemmere ved behandling av posttraumatisk stresslidelse. Halveringstiden er omtrent 24 timer, så den tas en gang om dagen, vanligvis om morgenen med mat. En spesifikk forskjell mellom paroksetinbehandling er behovet for en langsom doseøkning på 10 mg per uke.

Legemidlet inngår i en serie medikamentinteraksjoner. Dermed forsterkes serumnivået og effekten av samtidig administrering av haloperidol, trisykliske antidepressiva, tioridazin og antacida. Når det blir tatt sammen, øker det igjen konsentrasjonen og effekten av alprazolam, midazolam og triazolam, betablokkere, haloperidol, trisykliske antidepressiva, fenytoin, warfarin. Innholdet av paroksetin i blodet og effekten reduseres når det tas sammen med karbamazepin og fenytoin. Legemidlet skal ikke administreres sammen med MAO-hemmere og tioridazin. Det er også viktig å merke seg at stoffet ikke forringer motoriske ferdigheter og ikke samhandler med alkohol..

Ved brå seponering av stoffet kan abstinenssymptomer utvikles (søvnforstyrrelse, økt angst, svimmelhet, etc.), som er forbundet med stoffets affinitet for muskarinreseptorer. Derfor, ved slutten av behandlingen, bør dosen reduseres så gradvis som den bør økes i begynnelsen, eller enda saktere; det er bedre å ikke bruke stoffet hos pasienter som har en tendens til å gå glipp av en avtale eller slutte å behandle alene. Det skal bemerkes at terapi med paroksetin, som andre moderne antidepressiva, innebærer god etterlevelse, og for dette - konstant psyko-opplæringsarbeid med pasienten og hans nærmeste.

5. Escitalopram (i Republikken Hviterussland - stoffet cipralex) har blitt brukt i vårt land siden 2004. Et antidepressivt middel med moderat styrke med en utpreget anti-angst-effekt..

Primære bruksområder er milde til moderate depressive episoder (under studie for bruk ved alvorlig depresjon) og panikk og generalisert angstlidelse. Halveringstiden er 30 timer, og det er derfor tilstrekkelig med en enkelt dose.

Det har liten effekt på aktiviteten til leverenzymer, som et resultat av at det har et lite antall medikamentinteraksjoner. Når det tas sammen, øker det seruminnholdet og effekten av trisykliske antidepressiva, neuroleptika (spesielt levomepromazin), betablokkere (propranolol, timolol, metoprolol, etc.) og antiarytmika..

6. Opplevelsen av å bruke citalopram (stoffet starcitin er nylig registrert i Republikken Hviterussland) av innenlandske psykiatere er fortsatt minimal.

Data om hovedindikasjonene for bruk av selektive serotoninreopptakshemmere i forskjellige former for patologi er oppsummert i tabell.

Bord.
De viktigste indikasjonene for bruk av antidepressiva-SSRI i forskjellige former for patologi

Patologi formFluok-
satt i
Fluvok-
samine
Sert-
raline
Parkere-
satt i
Escita-
lopram
Mild til moderat depresjon+++++
Depresjon er alvorlig--++-
Panikklidelse med agorafobi---++
Generalisert angstlidelse---++
Tvangstanker++++-
Sosiale fobier---+-
Posttraumatisk stresslidelse---+-
Premenstruelt syndrom+-+--
Anorexia nervosa / bulimi+----

Til slutt, når SSRI brukes sammen, kan de forverre de ekstrapyramidale bivirkningene av noen antipsykotika og øke effekten av orale antikoagulantia, noe som kan føre til blødning..

Evsegneev R.A. BelMAPO.
Publisert: magasinet "Medical Panorama" nr. 6, desember 2006.

Liste over SSRIer

Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRIer) er spesifikke typer medisiner som brukes til å behandle depresjon og angstlidelser.

SSRI forhindrer gjenopptak av serotonin i presynaptiske nevroner, noe som øker serotoninnivået i synapsen og resulterer i høyere neuronal stimulering.

  1. Indikasjoner
  2. Liste over SSRI medisiner
  3. Celexa (Citalopram)
  4. Lexapro (Escitalopram)
  5. Luvox (Fluvoxamine)
  6. Paxil (paroksetin)
  7. Prozac (fluoksetin)
  8. Zoloft (Sertralin)
  9. Andre SSRI-er
  10. Priligi (Dapoxetine)
  11. Upsten (Indalpin)
  12. Zimelidine (Zimelidine)
  13. Konklusjon

Indikasjoner

  • Depresjon.
  • Angstlidelser.
  • OCD (tvangslidelse).
  • Spiseforstyrrelser.
  • For tidlig utløsning.
  • Rehabilitering etter hjerneslag.

Liste over SSRI-legemidler

Celexa (Citalopram)

Godkjent i 1998 for behandling av depresjon, har Celexa blitt et av de mest populære antidepressiva. Sammenlignet med andre antidepressiva ble den rangert som femte i effektivitet og fjerde i kostnadseffektivitet. Celex er ofte foreskrevet off-label, men heller for å behandle panikklidelse og OCD. Dette stoffet selges som en blanding av 50% R-citalopram og 50% S-citalopram.

Forskerne fant at bare S-citalopram enantiomeren hadde antidepressive effekter, mens den andre halvdelen av stoffet var relativt ubrukelig. For øyeblikket blir det laget en versjon av stoffet med bare den aktive delen av S-citalopram under merkenavnet Lexapro..

Lexapro (Escitalopram)

Godkjent 2002 for behandling av depresjon og generalisert angstlidelse. Da forskerne fant at den eneste aktive delen av Celexas medikament var S-enantiomeren, fjernet de den inaktive R-enantiomeren og solgte S-enantiomeren som et nytt medikament kalt Lexapro. Med andre ord betraktes dette stoffet som en forbedret versjon av Celex..

Lexapro virker ved å øke nivået av serotonin mellom synapser i hjernen. Det blokkerer gjenopptaket av serotonin i presynaptiske nevroner. Sammenlignet med andre SSRI-er, har dette legemidlet den mest signifikante effekten på serotonintransportøren. Noen forskere har antydet at en del av Celexs R-citalopram hemmer den fulle effekten av S-citalopram, noe som gjør Lexapro mer kraftig. Dette stoffet er fortsatt en av de mest populære SSRI-ene på markedet..

Luvox (Fluvoxamine)

Godkjent i 1994, var Luvox en av de første SSRIene som ble brukt til å behandle OCD. Luvox anses å være effektiv i behandlingen av depresjon og angstlidelser (panikkanfall, PTSD). Legemidlet fungerer som en selektiv serotoninreopptakshemmere og har en sterk effekt på serotonintransportøren.

Årsaken til at Luvox er god til å behandle OCD, er på grunn av dets tilhørighet til Sigma-1-reseptoren. På Sigma-1-reseptoren fungerer dette stoffet som en agonist og påvirker denne reseptoren mer enn noen annen SSRI. Agonistisk handling på Sigma-1-reseptoren fører til angstdempende effekter og til forbedring av kognitive funksjoner.

Paxil (paroksetin)

Godkjent 1992. Brukes til å behandle depresjon, OCD, panikklidelse og generalisert angstlidelse. I noen tilfeller tas paroksetin for å behandle nattesvette forbundet med overgangsalderen. Paxil regnes som en av de mest potente så vel som de mest spesifikke SSRIene på markedet..

Det har en sterk affinitet for serotonintransportstedet og hemmer gjenopptak av noradrenalin sammenlignet med andre SSRI-er. Det kan også påvirke sigma-1-reseptorer, noe som ytterligere forbedrer den angstdempende effekten. Som de fleste SSRI-er, har dette stoffet vært knyttet til uønsket vektøkning og seksuell dysfunksjon. Det er vanskelig å seponere Paxil på grunn av dens styrke og korte halveringstid.

Prozac (fluoksetin)

Godkjent 1987 for behandling av depresjon. Prozac er et av de første antidepressiva i SSRI-klassen. Andre forhold som Prozac brukes til: OCD, spiseforstyrrelser, panikklidelse og trikotillomani. Trichotillomania er en psykologisk stresslidelse preget av å trekke ut av eget hår

Prozac er inkludert i WHOs liste over viktige medisiner og er anerkjent som en av de viktigste medisinene. Prozac fungerer som en SSRI, og forsinker gjenopptaket av serotonin og øker serotoninnivået. I standarddoser har det ingen signifikant effekt på noradrenalin og dopamin.

Zoloft (Sertralin)

Godkjent 1991 for behandling av alvorlig depresjon, tvangslidelse og sosiale angstlidelser. Andre tilstander behandlet med zoloft: kroppsdysmorf lidelse, PTSD og for tidlig utløsning.

Legemidlet fungerer som en serotonin-gjenopptakshemmer og binder seg hovedsakelig til serotonintransportøren. I mindre grad fungerer det som en dopaminreopptakshemmere. Zoloft fungerer også som en antagonist ved sigma-1 og alfa-1 reseptorene.

Zoloft slår Prozac for søvn, vektnedgang og kognisjon.

Andre SSRI-er

Det var andre SSRI-er på markedet som ble avviklet. I tillegg gjenstår en SSRI, som brukes spesifikt for tidlig utløsning, men ikke for depresjon..

Priligi (Dapoxetine)

Dette legemidlet var det første SSRI som ble utviklet spesielt for behandling av for tidlig utløsning (PE) hos menn. Dapoksetin virker ved å hemme serotonintransportøren, og øker dermed mengden serotonin i den presynaptiske spalten. Som et resultat merker de fleste som tar dapoxetin forsinket utløsning. Det ble opprinnelig utviklet som et antidepressivt middel, men det ble absorbert og utskilt for raskt fra kroppen.

Dens raske absorpsjon og eliminering gjorde dapoxetin til et godt medisin for tidlig utløsning (PE). Den nøyaktige måten dapoksetin behandler PE på, er fortsatt ikke kjent, men forskere spekulerer i at dette skyldes inhibering av serotonintransportøren..

Upsten (Indalpin)

Dette er et annet SSRI-medikament som først ble oppdaget i 1977 og raskt faset ut i 1983 på grunn av dets tilknytning til Guillain-Barré-syndromet. Skaperne av dette antidepressiva begynte akkurat å forstå at serotonin (5-HT) kan spille en viktig rolle i depresjon..

Zimelidine (Zimelidine)

Dette stoffet ble utviklet på slutten av 1970-tallet av Arvid Karlsson. Opprinnelig lette han etter medisiner som hadde en lignende struktur som bromfeniramin og ville ha antidepressive egenskaper. Han oppdaget til slutt Zimelidine. Det ble ansett som den aller første selektive serotoninreopptakshemmeren (SSRI) som ble markedsført for generell bruk. Det fungerte ved å hemme gjenopptaket av serotonin fra den synaptiske spalten uten å påvirke postsynaptiske reseptorer.

Selv om Zimelidine hadde en relativt gunstig sikkerhetsprofil, har det vært tilfeller der mennesker utviklet Guillain-Barré syndrom. I løpet av et år etter godkjenningen ble Zimelidine trukket tilbake fra salg..

Konklusjon

SSRI-er kan være svært nyttige for personer som sitter fast i dyp depresjon. Forskning finner at alle disse stoffene er statistisk signifikante i behandlingen av alvorlig depresjon. Selv om de er nyttige, kan mange mennesker ikke tåle bivirkningene forbundet med disse stoffene, inkludert seksuell dysfunksjon og vektøkning. Noen hevder at SSRI reduserer testosteronnivået, men dette støttes ikke av kliniske studier..

Fordelen med disse medikamentene er at de kan bekjempe depresjon i årevis før de antidepressive effektene forsvinner. Ulempen med disse stoffene er at personen til slutt kan bli tolerant for deres virkning, og de ønskede (antidepressiva) effektene gradvis avtar. I dette tilfellet må personen enten øke dosen, noe som kan føre til enda flere uønskede bivirkninger, eller nekte.

Selektivt serotonin- og noreadrenalinopptakshemmere venlafaxin organiske stoffer: resultater av en bioekvivalensstudie

Selektiv hemmere av serotonin og noradrenalinopptak Venlafaxine Organika: resultater av en bioekvivalensstudie

OG OM. Gladyshev 1, E.V. Borodulina 2, O.O. Papsuev 1

1. Moskva forskningsinstitutt for psykiatri - en gren av den føderale statsbudsjettinstitusjonen "FMITSPN im. V.P. Serbisk "Helsedepartementet i Russland.

2. FSBSI "Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences" "Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine oppkalt etter E. D. Goldberg ".

Sammendrag: Artikkelen presenterer resultatene av en åpen, komparativ, randomisert, to-trinns crossover-studie av bioekvivalensen til to medikamenter (Venlafaxine Organika og Velaxin) når de ble tatt av friske frivillige. Analysen av farmakokinetikken til det aktive stoffet venlafaksin og den aktive metabolitten av O-desmetylvenlafaksin ble utført. De oppnådde konfidensintervallene er innenfor grensene som indikerer sammenlignbar biotilgjengelighet for både venlafaksin og den aktive metabolitten O-desmetylvenlafaksin når du tar studielegemidlet og referansemedikamentet.

Til tross for suksessene med den "andre psykofarmakologiske revolusjonen", preget av syntesen av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI), forblir en betydelig andel av pasientene resistente mot behandling med tymoanaleptika [13]. Denne situasjonen har bestemt relevansen av søket etter nye antidepressiva. Spesiell oppmerksomhet ble gitt til studien av effekten og toleransen til tymoanaleptika med spesifikke serotonergiske og noradrenerge effekter - selektive serotonin- og norepinefrin-gjenopptakshemmere (SNRI). Venlafaxine er en representant for denne gruppen antidepressiva. I følge studier [2, 25, 26] har venlafaxin en spesiell profil for farmakologisk aktivitet: ifølge teorien om sekvensiell hemming av monoamin-gjenopptak, formulert av S. Preskorn, manifesteres en serotonerg effekt av legemidlet i en lav dose, når dosen økes til et gjennomsnitt, noradrenerg er inkludert, og den påfølgende økningen dose fører til den dopaminerge effekten av venlafaksin [30]. En slik differensiering av farmakologisk virkning fører til en økning i den kliniske effekten av dette legemidlet og utvider indikasjonene for dets bruk. Venlafaxin har ingen affinitet for m-kolinerge reseptorer, α1-adrenerge reseptorer, histamin H1 reseptorer, benzodiazepin og opioide reseptorer. Denne selektive virkningsmekanismen av medikamentet på nevrotransmitter-systemene gir maksimal effekt med en bredere sikkerhets- og tolerabilitetsprofil i behandlingen av affektive lidelser. En rekke studier har vist en direkte sammenheng mellom doseringen av venlafaxin, konsentrasjonen av medikamentet i blodet og dets effektivitet [16]. Når det gjelder alvorlighetsgraden av den antidepressive effekten, overgår venlafaksin signifikant placebo; ifølge en rekke studier var andelen respondenter som ble behandlet med venlafaksin 65% mot 28% [27, 31, 32]. I lave og middels doser har stoffet funnet sin bruk som en SSRI-analog for behandling av mild til moderat depresjon, samt angstlidelser [17]. Ved implementering av strategien for rask økning i doser, nærmer de kliniske effektene av venlafaksin egenskapene til trisykliske antidepressiva, noe som sikrer høy effektivitet av medikamentet i behandlingen av alvorlig endogen depresjon [19, 23]. I en serie komparative studier er det innhentet data som indikerer den høye effekten av venlafaksin ved behandling av tilbakevendende depresjon sammenlignet med slike referansemedisiner som amitriptylin og imipramin [25, 33], samt med legemidler av SSRI-klassen [34]. I tillegg, i tilfeller der legemidlet foreskrives i høye doser, er det et raskt innsettende virkning, som sammen med de ovennevnte effektene har viktige kliniske konsekvenser: en reduksjon i selvmordsrisiko, behovet for sykehusinnleggelse av polikliniske pasienter, risikoen for avslag på behandling..
Moderne kliniske studier viser at rundt 30% av pasientene med alvorlig depresjon ikke responderer på behandling med et antidepressivt middel alene, foreskrevet i en tilstrekkelig dose i en periode som er tilstrekkelig til å oppnå en terapeutisk effekt [3]. Motstand mot terapi fører til brudd på farmakoøkonomiske forhold, som blant annet gjenspeiler effektiviteten, sikkerheten og livskvaliteten ved bruk av dagens behandlingsregime. En rekke kliniske studier har vist effekten av venlafaksin ved endring av et antidepressivt middel ved terapeutisk resistens [12, 28, 35]. Når du velger antidepressiv behandling, er det også berettiget å ta hensyn til medisinens anti-tilbakefallseffekt, som deretter har en gunstig effekt både på pasientens livskvalitet og på de farmakoøkonomiske indikatorene. Flere publikasjoner indikerer den høye effekten av venlafaksin for å forhindre forverring av depresjon [20, 21]. Vitenskapelige gjennomgangsdata peker på et bredt spekter av bruksområder for venlafaksin, og har bevist seg ved generalisert angstlidelse, panikklidelse, OCD, sosial fobi, posttraumatisk stresslidelse, depressive lidelser hos barn og unge, spenningshodepine og migrene, kokainavhengighet, komorbid med depressiv lidelser, trikotillomani, oppmerksomhetssvikt, kronisk smerte, fibromyalgi [1].

Materialer og metoder

Formålet med å studere bioekvivalensen til legemidlet Venlafaxine Organika (filmdrasjerte tabletter, 75 mg, produsert av JSC Organika Russland) og det registrerte medikamentet Velaxin (tabletter 75 mg, produsert av JSC Pharmaceutical Plant EGIS Ungarn) var en åpen, komparativ, randomisert, to-trinns en tverrsnittsstudie av bioekvivalensen til to medikamenter når friske frivillige tok en enkelt dose av hver på tom mage (fig. 1). Designet av bioekvivalensstudien ble utviklet på grunnlag av litteraturdata om de farmakokinetiske egenskapene til aktive ingredienser, kliniske aspekter ved påføring, utgivelsesform, i samsvar med prinsippene i Helsingforserklæringen, Den russiske føderasjonens lovgivningsmessige rammer og andre forskriftsdokumenter [4, 6-9, 11, 18, 19).

Figur 1. Studere design

1 Studien ble utført på grunnlag av Tomsk National Research Medical Center ved Russian Academy of Sciences, Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine oppkalt etter E. D. Goldberg.

Forskningsmål:

1. For å vurdere de farmakokinetiske parametrene for venlafaxin og dets aktive metabolitt O-desmetylvenlafaxin i blodet etter en enkelt oral administrering av Venlafaxine Organics, filmdrasjerte tabletter, 75 mg (produsert av JSC Organika, Russland) og Velaxin, 75 mg tabletter (JSC Pharmaceutical EGIS-anlegget ", Ungarn).

2. For å sammenligne de farmakokinetiske parametrene til venlafaxin og dets aktive metabolitt O-desmetylvenlafaxin i blodet etter en enkelt oral administrering av Venlafaxine Organics, filmdrasjerte tabletter, 75 mg (produsert av JSC Organika, Russland) og Velaxin tabletter 75 mg (JSC Pharmaceutical Plant EGIS ", Ungarn).

3. For å vurdere og sammenligne sikkerhet og toleranse for Venlafaxine Organics, filmdrasjerte tabletter, 75 mg (produsert av JSC Organika, Russland) og Velaksin, 75 mg tabletter (JSC Pharmaceutical Plant EGIS, Ungarn) med en enkelt dose på tom mage.

Det tilsvarende legemidlet registrert i Russland ble brukt som et sammenligningsmedisin..

I samsvar med de metodologiske retningslinjene til departementet for helse og sosial utvikling i Den russiske føderasjonen [5] inkluderte studien frivillige som oppfylte kriteriene for inkludering / eksklusjon.

Studien involverte 24 mannlige frivillige, kaukasisk rase, i alderen 18 til 45 år, ikke-røykere, med en verifisert diagnose av "sunn" i henhold til standard kliniske, laboratorie- og instrumentelle undersøkelsesmetoder, med en kroppsmasseindeks (BMI) på 18, 5 til 28 kg / m 2 som signerte informasjonsfolderen for frivillig med et informert samtykkeskjema og forpliktet seg til å bruke en adekvat prevensjonsmetode hele tiden fra det tidspunktet signeringen av informasjonsbrosjyren til fullførelsen av deltakelsen i studien. Som forberedelse til studien ble det også valgt ut fire dobler i tilfelle utskifting av frivillige som droppet ut av studien. Erstatninger signerte også et frivillig informasjonsark med et informert samtykkeskjema før studien og gjennomgikk samme undersøkelse som de frivillige som ble inkludert i studien..

Studiemedisinene ble tatt oralt og vasket ned med en viss mengde vann (200 ml). De frivillige ble i tillegg bedt om å ikke tygge tablettene før de svelget dem. Etter å ha tatt stoffet ble det utført en håndkontroll og en undersøkelse av munnen for å sikre at stoffet var blitt svelget. Basert på farmakokinetiske egenskaper ble konsentrasjonen av venlafaksin og dets aktive metabolitt O-desmetylvenlafaksin i blodplasma bestemt først (før du tok stoffet) og etter 30 minutter, 1 time, 1 time 30 minutter, 2 timer, 2 timer 30 minutter, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36 og 48 timer (totalt 14 blodplasmaprøver).

For å studere sikkerheten til studielegemidlet ble det tatt blodprøver fra frivillige til laboratorietester, samt at kliniske og fysiske undersøkelser ble gjennomført gjennom hele studien i samsvar med studieplanen..

Etter å ha signert det informerte samtykke ble det gjennomført en klinisk og paraklinisk undersøkelse av de frivillige. Ingen avvik fra referanseverdiene ble funnet i laboratorieblod- og urinparametere på screeningstadiet. Alle 24 frivillige inkludert i studien oppfylte kriteriene for inkludering / eksklusjon. Frivillige fulgte restriksjoner med mat og væskeinntak i både første og andre trinn. Blodprøver ble utført fra kubitalvenen med planlagte intervaller for alle frivillige. Det var ingen avvik fra de planlagte tidsintervallene for blodprøvetaking. Alle plasmaprøver ble fremstilt i henhold til instruksjonene spesifisert i studieprotokollen. I løpet av studien ble frivillige overvåket dynamisk under innsamlingen av blodprøver. Før den andre perioden av studien ble de frivillige undersøkt på nytt, som inkluderte en medisinsk undersøkelse, kliniske og instrumentelle studier og laboratorietester. Alle frivillige ble tatt opp i den andre studieperioden. Observasjonen av de frivillige i løpet av den andre perioden med blodprøvetaking ble utført på samme måte som i den første perioden. Etter at den andre studieperioden var fullført, ble det utført en avsluttende medisinsk undersøkelse, laboratorieblod- og urintester og 12-bly-EKG..

Dataene som ble innhentet ble behandlet statistisk i Phoenix WinNonlin 6.3..

Følgende statistiske parametere ble beregnet: aritmetisk gjennomsnitt (CA), geometrisk gjennomsnitt (SG), standardavvik for gjennomsnittet (SD), standardfeil (SD), konfidensintervall (CI), variasjonskoeffisient (CV), median (Med). Betydningen av forskjellene ble vurdert ved hjelp av ANOVA-programmet på et konfidensnivå på 90% av postlogaritmiske transformasjoner av de farmakokinetiske parameterverdiene..

Legemidler betraktes som bioekvivalente dersom 90% konfidensintervall for det geometriske gjennomsnittet, beregnet for de individuelle forholdene mellom de log-transformerte verdiene til hver av de oppførte farmakokinetiske parametrene, med unntak av Cmaks for venlafaksin og O-desmetylvenlafaksin for undersøkelsesmedikamentet til de for venlafaksin og O-desmetylvenlafaksin i referansemedikamentet er innenfor området 0,80-1,25. For Cmaks de tilsvarende grensene er 0,75-1,33.

En av de frivillige (nr. 8) ble tidlig ekskludert fra studien på grunn av utviklingen av et uønsket fenomen (kvalme, oppkast), dataene som ble innhentet under hans undersøkelse ble ikke brukt i analysen.

I løpet av studien ble følgende farmakokinetiske parametere bestemt: maksimal eksperimentell verdi av konsentrasjoner i blodplasma etter en enkelt dose av legemidlet (Cmaks, tid til maksimal konsentrasjon av det aktive stoffet (Tmaks), området under den eksperimentelle konsentrasjonskurven i blodplasma etter en dose av legemidlet til siste tidspunkt for bestemmelse av konsentrasjonen (AUC0t), området under den eksperimentelle plasmakonsentrasjonskurven etter å ha tatt en enkelt dose av legemidlet, ekstrapolert til uendelig (AUC0∞), beregnet med formelen, hvor Ct Er den beregnede verdien av legemidlet i den siste prøven, og Kel er henholdsvis eliminasjonskonstanten. For å beregne disse verdiene ble den mono-eksponensielle delen av den farmakokinetiske kurven beskrevet ved hjelp av ikke-lineær regresjonsanalyse. Parametere Cmaks og Tmaks ble oppnådd direkte under eksperimentet, ble arealet under kurven beregnet basert på eksperimentelle data om konsentrasjonen av venlafaksin og O-desmetylvenlafaksin i henhold til den trapesformede formelen. Med tilstrekkelig observasjonstid når AUC0t> 80% AUC0∞, for å vurdere fullstendigheten av absorpsjon av studielegemidlet, ble AUC-verdien brukt0t, og forutsatt at AUC0t min) kan redusere den helbredende effekten eller provosere et tilbakefall. Det skal også bemerkes at bioekvivalensstudier er basert på bruk av enkeltdoser i en sunn prøve, som ikke er fullstendig representativ..

I denne forbindelse, for en mer fullstendig vurdering av stoffets bioekvivalens, er det ønskelig å ikke bare analysere dataene om farmakokinetisk ekvivalens, men også metodisk kompetent planlagte komparative kliniske studier for å studere den terapeutiske ekvivalensen [22].

Denne studien viste pålitelig på et høyt nivå sammenlignbar biotilgjengelighet av både venlafaksin og den aktive metabolitten av O-desmetylvenlafaksin når man tar en enkelt dose på 75 mg Venlafaxine Organic og referansemedisinen. Utseendet på markedet av dette legemidlet vil øke mulighetene for effektiv farmakoterapi av et bredt spekter av affektive lidelser, angst og andre lidelser, samt resistente tilstander under vanskelige økonomiske forhold..

LITTERATUR

1. Avedisova A.S. Venlafaxine (Velaxin): resultater av internasjonale studier av tredje generasjons antidepressiva // Psykiatri og psykofarmakoterapi oppkalt etter V.I. P.B. Gannushkin. 2006. Nei 2.S. 33–38.
2. Veltischev D.Yu. Effektiviteten av venlafaxin (Velaxin) i behandlingen av depresjon: resultater av moderne forskning // Zhurn. nevrologi og psykiatri. S.S. Korsakov. Depresjon. 2013. T. 13, nr. 11. S.79–81.
3. Mazo G.E., Ivanov M.V. Terapeutisk resistent depresjon: tilnærminger til behandling // Psykiatri og psykofarmakoterapi. P.B. Gannushkin. 2007. T 1. S.42–45.
4. Metodiske anbefalinger Bestemmelse av graden av pålitelighet av årsaksforholdet "CPD-medikament". M, 2008.
5. Metodiske instruksjoner "Assessment of bioequivalence of drugs", 2008.
6. Den nasjonale standarden for den russiske føderasjonen GOST R 523792005 "God klinisk praksis".
7. Dekret fra den russiske føderasjonens regjering av 13. september 2010 N 714 "Om godkjenning av standardregler for obligatorisk livs- og helseforsikring for en pasient som deltar i kliniske studier av et legemiddel".
8. Dekret fra den russiske føderasjonens regjering av 18. mai 2011 nr. 393 "Om endringer i standardregler for obligatorisk livs- og helseforsikring for en pasient som deltar i kliniske studier av et legemiddel".
9. Bekjennelse fra Russlands føderasjons helse- og sosialdepartement fra 31. august 2010 N 774n "On the Ethics Council".
10. Retningslinjer for undersøkelse av medisiner fra Russlands helsedepartement, bind 1, 2013.
11. Føderal lov av 12. april 2010 N 61-FZ "Om sirkulasjon av medisiner".
12. Yastrebov D.V. Terapeutisk motstandsdyktig depresjon i klinikken for grensepsykiatri // Zhurn. nevrologi og psykiatri oppkalt etter.
S.S. Korsakov. 2011. Vol. 11. nr. 4. s. 47–50.
13. Anderson I.M. SSRIS versus trisykliske antidepressiva hos deprimerte inneliggende pasienter: en metaanalyse av effektivitet og toleranse // Depr. Angst. 1998. Vol. 7, Suppl 1. s. 11–17.
14. Benkert O., Gründer G., Wetzel H., Hackett D. En randomisert, dobbeltblind sammenligning av en raskt eskalerende dose venlafaxin og imipramin hos inneliggende pasienter med alvorlig depresjon og melankoli // J. Psykiatr. Res. 1996. Vol. 30, nr. 6. s. 441–451.
15. Carbon M., Correll C.U. Rasjonell bruk av generiske psykotrope legemidler // CNS-legemidler. 2013. Vol. 27. N 5. s. 353–365.
16. Charlier C., Pinto E., Ansseau M., Plomteux G. Venlafaxine: forholdet mellom dose, plasmakonsentrasjon og klinisk respons hos depressive pasienter // J. Psykofarmakol. 2002. Vol. 16, nr. 4. s. 369–372.
17. Clerc G.E., Ruimy P., Verdeau-Pailles J. En dobbeltblind sammenligning av fl uoxetin hos pasienter innlagt på sykehus for alvorlig depresjon // Int. Clin. Psykofarmakol. 2000. Vol. 9. s. 139-143.
18. EMEA Guideline on the Bioanalytical Method Validation, 2011.
19. EMEA Guideline on the Investigation of Bioequivalence, London, 2010.
20. Entsuah A.R., Rudolph R.L., Hackett D., Miska S. Effektivitet av venlafaxin og placebo under langvarig behandling av depresjon: apooled analyse av tilbakefallshastigheter // Int. Clin. Psykofarmakol. 1996. Vol. 11, nr. 2. s. 137-145.
21. Entsuah R., Gao B. Global Benefit-risk Evaluation of Antidepressant Action: Comparison of Pooled Data for Venlafaxine, SSRIs, and Placebo // CNS Spectr. 2002. Vol. 7, nr. 12. s. 882–888.
22. Veiledning for industrien. Validering av bioanalytisk metode. US Department of Health and Human Services, US FDA, Center of Drug Evaluation and Research, Center for Veterinary Medicine, US FDA, USA, 2001.
23. Kienke A.S., Rosenbaum J.F. Effektivitet av venlafaksin ved behandling av alvorlig depresjon // Depr. Angst. 2000. Vol. 12, Suppl. 1. s. 50–54.
24. Lecable P., Letzelter J.-M., Lichtblau E. et al. En åpen studie av klinisk akseptabilitet av venlafaksin for depresjon // PrimaryCarePsychiatry. 1995. Vol. 1. s. 119-126.
25. Lecrubier Y., Bourin M., Moon C. A., Schifano F., Blanchard C., Danjou P., Hackett D. Effi cacy of venlafaxine in depressive sykdommer i allmennmedisin // ActaPsychiatr. Scand. 1997. Vol. 95. N 6. s. 485–493.
26. Mendels J., Johnston R., Mattes J., Riesenberg R. Effektivitet og sikkerhet ved b.i.d. doser av venlafaxin i en dose-responsstudie // Psychopharmacol. Okse. 1993. Vol. 29, nr. 2. s. 169-174.
27. Montgomery S.A., Entsuah R., Hackett D., Kunz N.R., Rudolph R.L. Venlafaxine 335 studiegruppe. Venlafaxine versus placebo i forebyggende behandling av tilbakevendende alvorlig depresjon // J. Clin. Psykiatri. 2004. Vol. 65, nr. 3. S. 328–336.
28. Nierenberg A.A., Feighner J.P., Rudolph R., Cole J.O., Sullivan J. Venlafaxine for behandlingsresistent unipolar depresjon // J. Clin. Psykofarmakol. 1994. Vol. 14, nr. 6. S 419-423.
29. Nuss P., Taylor D., De Hert M., Hummer M. Det generiske alternativet i schizofreni: mulighet eller trussel? // CNS-legemidler. 2004. Vol. 18, nr. 12. S. 769-775.
30. Preskorn S.H. Farmakoterapeutisk profil for venlafaxin // Eur. Psykiatri. 1997. Vol. 12, Suppl. 4. s. 285s - 294s.
31. Rudolph R.L., Fabre L.F., Feighner J.P., Rickels K., Entsuah R., Derivan A.T. En randomisert, placebokontrollert dose-responsstudie av venlafaxinhydroklorid ved behandling av alvorlig depresjon // J. Clin. Psykiatri. 1998. Vol. 59, nr. 3. s. 116–122.
32. Schweizer E., Weise C., Clary C., Fox I., Rickels K. Placebokontrollert studie av venlafaxin for behandling av alvorlig depresjon // J. Clin. Psykofarmakol. 1991. Vol. 11, nr. 4. s. 233–236.
33. Shrivastava RK, Cohn C., Crowder J., Davidson J., Dunner D., Feighner J., Kiev A., Patrick R. Langsiktig sikkerhet og klinisk aksept av venlafaxin og imipramin hos polikliniske pasienter med alvorlig depresjon // J.Clin. Psykofarmakol. 1994. Vol. 14, nr. 5. S. 322–329.
34. Silverstone P., Entsuah R., Hackett D. To ting på HDPS er effektive prediktorer for remisjon: sammenligning av SSRI med SNRI venlafaxin // Int. Clin. Psykofarmakol. 2002. Vol. 17. s. 273–280.
35. Thase M.E., Friedman E.S., Howland R.H. Venlafaksin og behandlingsresistent depresjon // Depr. Angst. 2000. Vol. 12, Suppl. 1.P. 55–62.

Informasjon gitt av: JSC Organic, offisiell nettside: www.organica-nk.ru

Artikkelen ble publisert i tidsskriftet: Social and Clinical Psychiatry. 2017. Nr. 3. S. 86-93.

Gjenopptakshemmere

Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRIer) er en farmakoterapeutisk gruppe av tredje generasjons antidepressiva for behandling av angst og depresjon. SSRI er en moderne og relativt lett tolerert gruppe antidepressiva. I motsetning til trisykliske antidepressiva (TCA), er antikolinerge (antikolinerge) bivirkninger mye mindre vanlige for dem, ortostatisk hypotensjon og sedasjon er sjelden; risikoen for kardiotoksiske effekter ved overdosering er mye lavere. I dag er medisiner i denne gruppen ofte foreskrevet i mange land..

SSRI er førstelinje antidepressiva og kan anbefales for bruk i allmennmedisin. De kan enkelt brukes på poliklinisk basis. Legemidler i denne gruppen kan brukes hos pasienter med kontraindikasjoner mot bruk av trisykliske antidepressiva (hjerterytmeforstyrrelser, vinkellukkingsglaukom, etc.).

De vanligste bivirkningene av SSRI er gastrointestinale lidelser som kvalme og oppkast. Andre vanlige bivirkninger er angst, angst, søvnløshet, sjeldnere økt søvnighet og seksuell dysfunksjon.

Prozac er handelsnavnet for fluoksetin. Det er en typisk representant for selektive serotoninreopptakshemmere.

█ INDIKASJONER
Den primære indikasjonen for bruk av SSRI er alvorlig depressiv lidelse. Legemidler i denne klassen er også ofte foreskrevet for angst, sosiale fobier, panikklidelse, tvangslidelser, spiseforstyrrelser, kronisk smerte og noen ganger posttraumatisk stresslidelse. Sjelden foreskrevet for depersonalisering, men med liten suksess.

SSRI brukes også mot bulimi, fedme, premenstruelt spenningssyndrom, borderline personlighetsforstyrrelser, kronisk smertesyndrom, alkoholmisbruk.

► Samlet effektivitet ved depresjon
I følge to metaanalyser som ble publisert i 2008 og 2010, er effektiviteten av SSRI-er i behandling av depresjon sterkt avhengig av alvorlighetsgraden av depresjon. Forskjeller i effekten av placebo og representanter for SSRI-gruppen var klinisk signifikante bare ved svært alvorlig depresjon; deres effekt i milde til moderat depressive episoder var liten eller fraværende sammenlignet med placebo.

Den andre av disse studiene brukte data fra alle kliniske studier levert av FDA (Food and Drug Administration) for å lisensiere medikamenter som paroksetin, fluoksetin, sertralin og citalopram. For å unngå systematiske feil ble data tatt i betraktning ikke bare publiserte studier, men også upubliserte. Sammenhengen mellom alvorlighetsgrad og effektivitet er forklart av en reduksjon i placeboeffekten hos pasienter med alvorlig depresjon, snarere enn en økning i effekten av legemidlet.

Det er verdt å merke seg at tilbake på 1950-tallet, da man gjennomførte kontrollerte studier av antidepressiva for behandling av et bredt spekter av medisinske, og spesielt psykiske lidelser, ble det beskrevet et fenomen der pasienter med større grad av depresjon opplevde betydelig større klinisk forbedring enn med mindre alvorlig depresjon.... Effektiviteten til antidepressiva er bevist primært basert på de studiene som inkluderte personer med de alvorligste depressive lidelsene..

Russiske forskere vurderer effekten av SSRI-er ved depresjon av ulik alvorlighetsgrad. Spesielt er det blitt antydet at SSRI er sammenlignbare i effektivitet til trisykliske antidepressiva ved mild til moderat depresjon, men ved alvorlig depresjon viser de betydelig mindre effektivitet sammenlignet med TCA. Det hevdes at medisiner fra SSRI-gruppen er mer indikert for poliklinisk depresjon med samtidig nevrotiske (obsessive-fobiske og angst-fobiske) symptomer, og TCA er å foretrekke for alvorlig depresjon.

Imidlertid antyder kliniske studier og metaanalyser som er utført i Vesten sterkt at SSRIer ikke kan skilles fra TCA i effektivitet ved depresjon. Det var heller ingen forskjeller i effekt mellom forskjellige medlemmer av SSRI-gruppen..

Den terapeutiske effekten av SSRI utvikler seg sakte: ofte dannes den ved slutten av 2. - 5. uke av behandlingen, og når du bruker citalopram og paroksetin - etter 12-14 dager etter å ha tatt dem.

I noen tilfeller utvikler den terapeutiske effekten når du tar SSRI først etter 6-8 uker med inntak av stoffet.

► Behandlingsresistent depresjon
Terapeutisk motstandsdyktig depresjon (TRD) eller motstandsdyktig depresjon, ildfast depresjon er et psykiatrisk begrep som brukes for å beskrive tilfeller av alvorlig depresjon som er motstandsdyktig mot behandling, det vil si ikke svare på minst to adekvate antidepressiva.

SSRI kan være effektive, inkludert når bruk av trisykliske antidepressiva ikke har gitt resultater i behandlingen av depresjon. Det er klinisk vist at erstatning av TCA med SSRI resulterer i en forbedring i 30-50% av tilfellene. I tillegg kan antidepressiva som tilhører SSRI-gruppen, på grunn av forskjellen i deres virkning på nevrotransmitteranlegg, være utskiftbare, det vil si, etter mislykket behandling med et av SSRI-legemidlene, er ikke et forsøk på å bruke et annet medikament fra samme gruppe ekskludert..

På den annen side kan trisykliske antidepressiva også forskrives som et andre trinn hvis tidligere foreskrevne SSRI-er er ineffektive, og det samme kan representanter for andre grupper av antidepressiva (for eksempel SNRI eller bupropion).

Hvis de forrige trinnene er ineffektive, foreskrives det som et tredje trinn en kombinasjon av to antidepressiva (for eksempel TCA og SSRI - selv om disse legemidlene i kombinasjon bør brukes med forsiktighet på grunn av muligheten for å utvikle farlige bivirkninger).

Det er andre metoder for å overvinne motstand - for eksempel forstørrelse: tilsetning av et medikament til TCA eller SSRI som ikke er et antidepressivt middel, men som med denne kombinasjonen kan forsterke den antidepressive effekten.

█ MEKANISME FOR HANDLING OG FORSKJELL
Effektene på serotoninreseptorer er assosiert med slike effekter av SSRI som korreksjon av lavt humør, reduksjon av vital melankoli, angst, fobier, appetitt, mild smertestillende effekt, mens endringen i nivået av noradrenalin og dopamin, karakteristisk for antidepressiva i noen andre grupper, er ledsaget av en reduksjon i psykomotorisk retardasjon og psykomotorisk aktivering.

Samtidig er bivirkninger av SSRI hovedsakelig assosiert med økt serotonerg aktivitet. Serotoninreseptorer er bredt representert ikke bare i sentralnervesystemet og det perifere nervesystemet, men også i glatte muskler i bronkiene, gastrointestinale systemet, veggene i blodårene, etc. Stimulering av serotoninreseptorer forårsaker gastrointestinale, seksuelle forstyrrelser, med langvarig behandling med SSRI - risikoen for blødning.

Til tross for at alle medisiner i SSRI-gruppen blokkerer gjenopptaket av serotonin, er de forskjellige i selektivitet (det vil si selektiviteten av virkningen på serotoninreseptorer) og graden av kraft av denne effekten..

Med opphopningen av data om virkningsmekanismene og de kliniske effektene av SSRI ble det åpenbart at disse antidepressiva i tillegg til å hemme serotoninopptak, også har andre såkalte sekundære farmakologiske egenskaper. Hver SSRI har sitt eget, individuelle sett med disse sekundære farmakologiske egenskapene. Det er de sekundære farmakologiske egenskapene, ifølge en rekke ledende forskere, som skiller en SSRI fra en annen..

█ FARMAKOKINETIKK
Biotransformasjon av SSRI skjer i leveren, og metabolittene deres skilles ut gjennom nyrene. Derfor er alvorlige brudd på funksjonene til disse organene kontraindikasjoner for bruk av disse stoffene. Paroksetin og fluvoxamin metaboliseres til inaktive stoffer.

Fluoksetin på N-metyleringsveien metaboliseres til norfluoksetin, sertralin metaboliseres til desmetylsertralin og citalopram metaboliseres til desmetylcitalopram. Disse metabolittene blokkerer også serotoninopptaket..

Elimineringsgraden fra kroppen til individuelle medikamenter i denne gruppen er forskjellig. De fleste SSRI-er har lang halveringstid (minst en dag), slik at de kan brukes en gang om dagen. Unntaket er fluvoxamine: det bør tas to ganger om dagen. Halveringstiden for fluvoxamine er 15 timer.

Den lengste halveringstiden for fluoksetin, det er 1-3 dager etter en enkelt påføring og 4-6 dager etter at man har nådd likevektskonsentrasjonen. Halveringstiden til den aktive metabolitten, norfluoxetin, er 4-16 dager; legemidlet utskilles i form av norfluoksetin innen 1 uke. Lang eliminasjonshalveringstid resulterer i lavere risiko for uttak av plutselig opphør av fluoksetin.

Bivirkningene av fluoksetin kan vedvare i lengre tid enn andre SSRI-er, og risikoen for å utvikle serotoninsyndrom på grunn av legemiddelinteraksjoner er også høyere. I tillegg er fluoksetins farmakokinetikk ikke-lineær, og en økning i dosen fører til en uforholdsmessig økning i nivået av medikamentet i blodet..

Funksjoner ved metabolisme og utskillelse av SSRI hos eldre pasienter er dårlig forstått..

Alle SSRI-legemidler med høy aktivitet binder seg til plasmaproteiner (95-96% av fluoksetin, paroksetin og sertralin som sirkulerer i blodet er bundet), som bestemmer lav effektivitet av hemodialyse for å fjerne disse legemidlene i tilfelle forgiftning forårsaket av overdosering..

█ DOSERINGSMODUS
Når du bruker SSRI-medisiner, anbefales det å starte behandling med lave doser. Hos noen pasienter er små doser tilstrekkelig for å oppnå en terapeutisk effekt. Avhengig av toleranse og effektivitet, kan du gradvis øke den daglige dosen. Langsom økning av doser minimerer manifestasjonene av intoleranse og hyppigheten av bivirkninger.

█ BIVIRKNINGER
De vanligste bivirkningene av SSRI er gastrointestinale, som kvalme, oppkast, dyspepsi, magesmerter, diaré og forstoppelse. Utvikling av anoreksi med vekttap er også mulig. Gastrointestinale bivirkninger, spesielt kvalme, utvikler seg ofte i 1. til 2. uke av behandlingen og går vanligvis raskt over (mens bivirkninger fra sentralnervesystemet, inkludert søvnforstyrrelser, kan vedvare i lang tid). Selv om SSRI ofte forårsaker beskjedent vekttap med kortvarig støttende terapi, er det også kjent at noen, men ikke alle, SSRIer kan gå opp i vekt med langvarig vedlikeholdsbehandling..

Bivirkninger av SSRI inkluderer også søvnløshet, forverring av angst, hodepine, svimmelhet, mangel på tap av matlyst, fysisk svakhet, økt tretthet, døsighet, skjelving, svetting, seksuelle dysfunksjoner (svekkelse av libido eller styrke, hemming (bremser) av utløsning eller anorgasmi, frigiditet ), ekstrapyramidale lidelser (akatisi, økt parkinsonisme eller dens utseende, muskelhypertonisitet, trismus i kjever, dystoni, akutte dyskinesier), hyperprolaktinemi (økt prolaktin).

I tillegg irritabilitet, aggressivitet, økt spenning og nervøsitet, dysfori, inversjon av fasetegnet fra depresjon til mani eller hypomani, eller en økning i frekvens og akselerasjon av syklusen med dannelsen av en "rask syklus".

Ofte har det vært tilfeller av det såkalte SSRI-induserte apatiske syndromet - et tap av motivasjon som oppstår når du tar SSRI, som ikke er et resultat av sedering eller et symptom på depresjon; dette syndromet er doseavhengig og reversibelt ved tilbaketrekning, noe som fører til en betydelig reduksjon i livskvaliteten hos voksne, sosiale vansker og lærevansker hos ungdommer.

Det er også mulig leukopeni, trombocytopeni, gastrointestinal blødning, uspesifikke EKG-endringer. Sjeldne bivirkninger av SSRI inkluderer bradykardi, granulocytopeni, kramper, hyponatremi, leverskade, serotoninsyndrom.

Noen ganger fører SSRI til utvikling av glaukom med vinkellukking.

I de første dagene av bruk av fluoksetin, så vel som muligens i ytterligere stadier av behandlingen, kan det være akatisi, hodepine, nedsatt synsstyrke, allergiske reaksjoner, hovedsakelig hud.

► Seksuell dysfunksjon
SSRI kan forårsake ulike typer seksuell dysfunksjon, som anorgasmia, erektil dysfunksjon og nedsatt libido. Seksuelle dysfunksjoner forekommer hos 30-50% av pasientene som får SSRI, og er den vanligste årsaken til å nekte å ta disse legemidlene..

Paroksetin forårsaker et statistisk høyere nivå av seksuell dysfunksjon enn andre antidepressiva i denne gruppen. Mindre sannsynlig å forårsake seksuell dysfunksjon, fluvoxamine.

Forsinket orgasme er den dominerende seksuelle bivirkningen av SSRI. Den nest vanligste seksuelle dysfunksjonen er nedsatt libido; de minst vanlige klager over erektil dysfunksjon og redusert følsomhet i kjønnsorganene under behandling med disse legemidlene. I tillegg er andre seksuelle bivirkninger mulig: redusert sexlyst, akselerert orgasme, økt varighet av ereksjon, etc..

Seksuelle bivirkninger av SSRI er doseavhengige, med høyere doser som forårsaker dem mye oftere.

► Risiko for selvmord
Flere studier har vist at bruk av SSRI er forbundet med en høyere risiko for selvmordsatferd hos barn og ungdom, og sannsynligvis også hos yngre voksne. Det er bemerket at SSRI, som trisykliske antidepressiva, kan føre til fremvekst eller intensivering av selvmordstanker og selvmordsforsøk i de tidlige stadiene av behandlingen; sannsynligvis på grunn av at representanter for denne medisinen i begynnelsen av behandlingen er i stand til å forårsake spenning og aktivering. Med en forsinkelse i merkbar forbedring etter at du tar antidepressiva, forblir humøret lavt, skyldfølelse og håpløshet kommer tydelig til uttrykk, men energi og motivasjon forbedres, noe som kan føre til en økning i selvmordstendenser. En lignende situasjon kan forekomme hos pasienter som utvikler akatisi eller angst forårsaket av å ta visse SSRI-er..

Det skal bemerkes at hvis pasienten har selvmordstanker, er det svært uønsket å bruke antidepressiva med en stimulerende effekt, siden stimulerende stoffer, som først og fremst aktiverer den psykomotoriske sfæren, kan bidra til realisering av selvmordsintensjoner. Derfor anbefales det å bruke antidepressiva med beroligende effekt. Av legemidlene i SSRI-gruppen er fluoksetin referert til som stimulerende antidepressiva, citalopram anses av noen forfattere å være antidepressiva med balansert virkning, andre - mot antidepressiva-stimulanter. Det er ingen enighet om hvilke av disse gruppene paroksetin skal inkludere.

Den stimulerende (så vel som beroligende) effekten av antidepressiva begynner å manifestere seg i de aller første ukene av innleggelsen, i motsetning til den terapeutiske. Spenning og søvnløshet, som kan oppstå med SSRI på grunn av den stimulerende effekten, kan elimineres ved å foreskrive et beroligende middel uten å avbryte antidepressiva..

Generelt er risikoen for selvmord med SSRI lavere enn med trisykliske antidepressiva. Selektive serotoninreopptakshemmere er mindre farlige ved overdosering av selvmord sammenlignet med eldre antidepressiva (TCA, MAO-hemmere). Overdosedød ble oftere observert ved kombinert bruk av SSRI med andre legemidler, spesielt med trisykliske antidepressiva.

Noen ganger bemerkes det at SSRI kan forårsake uro og selvmordsadferd selv hos friske frivillige.

► Mani og hypomani
Å ta SSRI-antidepressiva kan føre til manisk syndrom hos pasienter med depressive lidelser. Risikoen for å utvikle mani er spesielt karakteristisk for fluoksetin, i mindre grad for paroksetin, men denne risikoen er fortsatt høyere i paroksetin enn hos andre representanter for SSRI-gruppen.

Generelt er risikoen for inversjon av affekt (utvikling av mani eller hypomani) typisk for antidepressiva i forskjellige grupper. Men hos pasienter med unipolar depresjon er inversjon av affekt sjelden, i motsetning til pasienter med bipolar lidelse, spesielt type I (med bipolar II lidelse, er risikoen for denne bivirkningen mellomliggende). Hos pasienter med bipolar lidelse kan antidepressiva også forårsake rask sykling, blandede tilstander og negativt påvirke sykdomsforløpet generelt..

Trisykliske antidepressiva for bipolar lidelse induserer mani eller hypomani mye oftere enn SSRI-antidepressiva. Bruk av SSRI er forbundet med en lav risiko for påvirkningsinversjon, noe som lett kan forhindres av normotika (antidepressiva anbefales ikke som monoterapi hos pasienter med bipolar lidelse, de kan bare brukes som et supplement til normotimics).

Forekomsten av påvirkningsinversjon i forhold til antidepressiva i forskjellige grupper i vitenskapelige publikasjoner er forskjellig, men likevel er en tredobling av hyppigheten av faseendring ved bruk av trisykliske antidepressiva sammenlignet med SSRI blitt beskrevet..

Det overveldende flertallet av eksperter er enige om at trisykliske antidepressiva mot bipolar lidelse bare skal foreskrives i tilfeller av betydelig alvorlighetsgrad av depressive lidelser i et kort kurs (og absolutt i kombinasjon med litium eller andre normotiske midler). SSRI antidepressiva eller bupropion bør foretrekkes.

På den annen side er det studier som viser at SSRI-er hos pasienter med unipolar depresjon, i motsetning til bipolar, noe oftere enn trisykliske antidepressiva, overfører til mani eller hypomani..

I følge noen rapporter er barn og ungdom spesielt utsatt for å utvikle mani forårsaket av SSRI..

I sjeldne tilfeller kan inversjon av affekt forekomme som en konsekvens av antidepressiv tilbaketrekning. Den vanligste forekomsten av mani i dette tilfellet ble notert på grunn av tilbaketrekning av trisykliske antidepressiva (hos pasienter med unipolar depresjon) og på grunn av tilbaketrekning av SSRI (hos pasienter med bipolar depresjon).

► Uttakssyndrom
Risikoen for abstinenssyndrom er typisk for antidepressiva i forskjellige grupper (SSRI, MAO-hemmere, trisykliske antidepressiva) og kan omfatte både somatiske og mentale symptomer. SSRI-abstinenssyndrom kan forekomme de første dagene etter tilbaketrekning av legemidlet og forsvinner spontant i løpet av få uker.

For SSRI med kort halveringstid (paroksetin, etc.) er utviklingen av et mer alvorlig abstinenssyndrom karakteristisk enn for SSRI med lang halveringstid (fluoksetin, etc.). Hos pasienter behandlet med SSRI med lang halveringstid, kan utviklingen av abstinensreaksjoner bli forsinket. Tilbaketrekking av paroksetin fører ofte til dette syndromet sammenlignet med andre SSRI-er. Kansellering av fluvoxamine forårsaker ofte også dette syndromet; veldig sjeldnere er det forårsaket av tilbaketrekning av fluoksetin eller sertralin.

SSRI-abstinenssyndrom kan i visse tilfeller omfatte symptomer som svimmelhet, tretthet, svakhet, hodepine, myalgi, parestesi, kvalme, oppkast, diaré, synsforstyrrelser, søvnløshet, skjelving, ustabil gangart, irritabilitet, angst, apati, mareritt, nervøsitet, uro, humørsvingninger, bevegelsesforstyrrelser, mani eller hypomani, panikkanfall, influensalignende symptomer, arytmier.

I tilfelle alvorlige manifestasjoner av abstinenssyndromet, anbefales det å fortsette å ta antidepressiva, etterfulgt av en gradvis reduksjon i dosering avhengig av toleranse..

For å forhindre abstinenssymptomer (samt for å forhindre tilbakefall av depresjon), anbefales det å trekke ut antidepressiva gradvis, med en sekvensiell dosereduksjon i minst 4 uker. Hvis et abstinenssyndrom oppstår, eller hvis stoffet har blitt tatt i 1 år eller mer, bør doseringsreduksjonsperioden være lengre.

Bruk av SSRI under graviditet (så vel som trisykliske antidepressiva) kan føre til abstinenssymptomer hos nyfødte; forekomsten av syndromet i disse tilfellene er ukjent.

█ Legemiddelinteraksjoner
Interaksjoner med andre legemidler når du tar SSRI er assosiert med deres evne til å påvirke cytokrom P450 isozymer. Kombinert bruk med andre legemidler er en av de viktigste risikofaktorene for uønskede effekter av antidepressiva i denne gruppen. Det er høy risiko for medikamentinteraksjoner når du tar fluoksetin, som samhandler med fire typer cytokrom P450 isoenzymer - 2 D62, C9 / 10.2 C19 og 3 A3 / 4 - og fluvoxamin, som samhandler med isozymer 1 A2, 2 C19 og 3 A3 / 4. Paroksetin er også en kraftig hemmer av leverenzymer. Sertralin er mindre problematisk i denne forbindelse, selv om effekten på enzyminhibering er doseavhengig; citalopram og escitalopram er relativt trygge.

SSRI bør ikke kombineres med MAO-hemmere, da dette kan forårsake alvorlig serotoninsyndrom.

Når trisykliske antidepressiva er foreskrevet i forbindelse med SSRI, bør trisykliske antidepressiva brukes i lavere doser, og plasmanivået bør overvåkes, siden en slik kombinasjon kan føre til en økning i nivået av trisykliske antidepressiva i blodet og til økt risiko for toksisitet..

Kombinert bruk av SSRI og litiumsalter forbedrer de serotonerge effektene av antidepressiva, samt forbedrer bivirkningene av litiumsalter og endrer konsentrasjonen i blodet.

SSRI kan øke de ekstrapyramidale bivirkningene av typiske antipsykotika. Fluoksetin og paroksetin er mer sannsynlig enn andre SSRI-er å forårsake en økning i blodnivået av typiske antipsykotika, og dermed øke bivirkningene eller toksisiteten..

Antikonvulsiva midler (fenobarbital, karbamazepin, fenytoin) kan føre til en økning i metabolismen av SSRI, en økning i konsentrasjonen i blodet med en økning i hovedvirkningen og bivirkningene. En lignende effekt er forårsaket av bruk av cimetidin i forbindelse med SSRI antidepressiva.

SSRI øker konsentrasjonen av benzodiazepiner i blodplasma.

Warfarin i kombinasjon med SSRI fører til økt protrombintid og økt blødning.

Når aspirin eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler tas samtidig med SSRI, øker risikoen for gastrointestinal blødning.

I kombinasjon med alkohol eller beroligende midler, hypnotika, SSRI-stoffer fører til en økning i den hemmende effekten av beroligende hypnotika og alkohol på sentralnervesystemet med utvikling av uønskede effekter.

► Serotoninsyndrom
Det er en sjelden, men potensielt dødelig bivirkning av antidepressiva som kan oppstå når SSRI brukes i kombinasjon med visse andre legemidler som påvirker serotoninnivået i sentralnervesystemet (spesielt antidepressiva med serotonerge effekter). Risikoen for å utvikle serotoninsyndrom er høyest ved kombinert bruk av SSRI og MAO-hemmere.

De kliniske manifestasjonene av serotoninsyndrom inkluderer symptomer på tre grupper: psykiske, autonome og nevromuskulære lidelser. Agitasjon, angst, manisk syndrom, hallusinasjoner, delirium, forvirring, koma kan utvikle seg. Symptomer på autonom dysfunksjon inkluderer magesmerter, diaré, feber (37-38 ° C til 42 ° og høyere), hodepine, lakrimasjon, utvidede pupiller, hjertebank, hurtig pust, svingninger i blodtrykket, frysninger, økt svette... Nevromuskulære lidelser inkluderer akatisi, kramper, hyperrefleksi, nedsatt koordinasjon, myoklonus, krisesykdommer, opisthotonus, parestesier, muskelstivhet, skjelving.

Alvorlige komplikasjoner av serotoninsyndrom er kardiovaskulære lidelser, spredt intravaskulær koagulasjon, rabdomyolyse, myoglobinuri, nyre-, lever- og multiorgansvikt, metabolsk acidose.

I tillegg til kombinasjonen av MAO-hemmere med SSRI, kan kombinasjonen av følgende legemidler med SSRI føre til serotoninsyndrom:
● klomipramin, amitriptylin, trazodon, nefazodon, buspiron
● S-adenosylmetionin (SAM, Heptral), 5-hydroksytryptofan (5-HTP, tryptofanmedikamenter) - ikke-psykotrope medikamenter som har en antidepressiv effekt
● urte-antidepressiva som inneholder johannesurt
● normotimics: karbamazepin, litium
● levodopa
● medisiner mot migrene
● tramadol
● forkjølelsesmidler som inneholder dekstrometorfan
● legemidler som påvirker metabolismen av SSRI (hemmer CYP2D6 og CYP3A4 isoformer av cytokrom P450)

Det er separate rapporter om forekomsten av serotoninsyndrom med monoterapi med SSRI i begynnelsen av behandlingsforløpet, med en kraftig økning i dosering eller med rus med dette legemidlet.

For å forebygge serotoninsyndrom er det nødvendig å begrense bruken av serotonerge legemidler i kombinasjonsbehandling. Det bør opprettholdes et to ukers gap mellom å stoppe SSRI og foreskrive andre serotonerge legemidler, så vel som mellom å stoppe fluoksetin og foreskrive andre SSRI. Det kreves et intervall på minst fem uker mellom tilbaketrekning av fluoksetin og utnevnelsen av en irreversibel MAO-hemmer, for eldre pasienter - minst åtte. Når du overfører fra irreversible MAO-hemmere til SSRI-er, bør det opprettholdes en pause på fire uker; når du overfører fra moklobemid til SSRI, er det nok med 24 timer.

Når serotoninsyndrom oppstår, er det første og viktigste tiltaket avskaffelsen av alle serotonerge legemidler, som hos de fleste pasienter fører til en rask reduksjon i symptomene innen 6-12 timer og til fullstendig forsvinning innen en dag. Andre nødvendige inngrep er symptomatisk behandling og personlig pleie. I alvorlige tilfeller utnevnelse av serotoninantagonister, avgiftningsterapi og andre tiltak som tar sikte på å opprettholde vitale funksjoner: senking av kroppstemperatur, kunstig ventilasjon av lungene, senking av blodtrykk ved høyt blodtrykk, etc..